ניבויי גנטיים לאיבוד משקל ותופעות לוואי של אגוניסטים לקולטן GLP1

מדוע חלק מהאנשים מגיבים אחרת לתרופות החדשות לאיבוד משקל

תרופות חזקות לאיבוד משקל הפועלות על הורמוני המעי משכו תשומת לב ציבורית ועזרו להרבה אנשים לרדת משמעותית במשקל. עם זאת, חברים ובני משפחה מבחינים במהירות שהתרופות האלו אינן פועלות באותו אופן אצל כולם, וכמה אנשים חווים תופעות לוואי קשות יותר מאחרים. המחקר שואל שאלה פשוטה עם משמעויות רחבות: האם ה-DNA שלנו יכול להסביר מי יורד יותר במשקל ומי נוטה להרגיש בחילה במהלך טיפול בתרופות אלה?

תרופות מודרניות לאיבוד משקל בחיי היומיום

המחקר מתמקד בתרופות המדמות הורמוני מעי טבעיים שנקראים GLP1 ו-GIP, כולל סמגלוטיד וטירזפטיד, הנרשמות כיום בשכיחות להשמנה ושליטה בסוכר. תרופות אלו מסייעות לאינסולין להשתחרר מהלבלב, מאטות ריקון קיבה ומדכאות תיאבון, מה שמוביל לאיבוד משקל אצל רבים. אך ניסיון מהשטח מראה שונות גדולה: חלק מאבדים יותר מרבע ממשקל גופם בעוד אחרים חווים שינוי מועט או אפילו עלייה במשקל. הבנת הסיבות לכך עשויה לסייע לרופאים לבחור את התרופה, המינון וקצב העלאת המינון המתאימים לכל מטופל.

מה החוקרים מדדו באלפים של מטופלים

מדענים ב-23andMe שאלו יותר מ-27,000 לקוחות שדיווחו על שימוש בתרופה מסוג GLP1 כגון Ozempic, Wegovy, Mounjaro או Zepbound. המשתתפים שיתפו את משקל ההתחלה והגובה שלהם, משך השימוש בתרופה, איזו מותג ומינון נטלו, וכל תופעת לוואי כגון בחילה או הקאה. מרבית המשיבים התחילו עם מדד מסת גוף בתחום ההשמנה ודיווחו על שימוש בתרופה כ-8 חודשים בממוצע, עם ירידה ממוצעת של כ-12% ממשקל גופם. הצוות השווה גם את הנתונים העצמיים האלה עם רשומות רפואיות אלקטרוניות מקבוצה קטנה יותר, ומצא דפוסים דומים באופן כללי אף על פי שרשומות הרופאים הציגו בדרך כלל שינויים מעט קטנים יותר במשקל.

איך גנים מעצבים גם את איבוד המשקל וגם את תופעות הלוואי

באמצעות ניתוחים ברמת הגנום, החוקרים סרקו את ה-DNA של יותר מ-15,000 אנשים בעיקר ממוצא אירופי לחיפוש סמנים גנטיים הקשורים לכמה משקל איבדו במהלך הטיפול. שינוי מפתח בולט בקודן של הגן המקודד את קולטן GLP1 — שער המולקולרי שבו משתמשות התרופות בתאים —. אנשים שנשאו את הגרסה המשפיעה של וריאנט זה איבדו כשלושת רבעי קילוגרם נוספים לכל עותק של הווריאנט, גם לאחר התחשבות בגיל, מין, מינון ומשך הטיפול. אותו אזור ב-DNA נקשר גם להסתברות גבוהה יותר לבחילה ולהקאות, ובדיקות סטטיסטיות הצביעו על כך שהאותות לאיבוד משקל טוב יותר ולתחושת אי־נוחות עיכול חזקה יותר נובעים כנראה מאותו שינוי גנטי בסיסי.

גן שני הקשור לבחילה עם תרופה ספציפית

הצוות התמקד אז באנשים שנטלו טירזפטיד, הפועל על שני הקולטנים — GLP1 וקולטן הורמון המעי השני שנקרא GIP. בקרב משתמשים אלה גילו וריאנט גנטי נוסף בגן קולטן GIP ששינה את הסיכון להקאות אך לא השפיע על איבוד המשקל עצמו. אנשים עם גרסת הסיכון של הווריאנט הזה היו בסבירות גבוהה יותר לדווח על הקאות בינוניות או קשות בזמן שימוש בטירזפטיד. כאשר אדם נשא גרסאות סיכון גם בגן הקולטן ל-GLP1 וגם בגן הקולטן ל-GIP, הסיכוי שלו להקאות על טירזפטיד עלה במידה ניכרת, מה שמדגים כיצד כמה גנים יכולים לפעול יחד ולעצב תופעות לוואי.

בניית כלים ניבוי שמשלבים גנים וגורמי חיים

הגנים היו רק חלק מהסיפור. החוקרים בנו מודלים ששילבו מידע גנטי עם גורמים שאינם גנטיים כגון מין, גיל, מדד מסת הגוף ההתחלתי, סוג התרופה, מינון, משך הטיפול והיסטוריה רפואית. מודלים אלה הסבירו כשליש מהשונות באיבוד המשקל והראו יכולת מתונה לציין מי יחווה בחילה או הקאות משמעותיות. כשהמודל נבחן בקבוצה עצמאית של רשומות רפואיות, אנשים שהמודל חזתה שיגיבו היטב לטיפול אכן הפסידו בדרך כלל יותר משקל לאורך זמן מאשר אלה שחזו כמשתמשים חלשים יותר.

מה המשמעות לטיפול מותאם אישית בעתיד

למטופלים ולרופאים, המחקר מציע ראיות מוקדמות אך מוחשיות שווהיות DNA קטנות במטרות התרופה עצמן של תרופות GLP1 יכולות להשפיע הן על כמות המשקל שאדם מאבד והן על חומרת התחושות הרעות בדרכו. אף שכל אפקט גנטי הוא מתון, שילובם עם מידע קליני יומיומי כבר מאפשר מיון מסוים של אנשים לקבוצות עם תועלת וסיכון גבוהים או נמוכים יותר. ככל שיצטברו נתונים נוספים, תובנות גנטיות כאלה עשויות לסייע בהתאמת איזו תרופה לאיבוד משקל להשתמש, באיזה מינון ולמי, כך שיותר אנשים ישיגו ירידה משמעותית במשקל עם פחות תופעות לוואי לא נעימות.

ציטוט: Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature 653, 770–775 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z

מילות מפתח: תרופות GLP1, וריאנטים גנטיים, תגובה לאיבוד משקל, תופעות לוואי של תרופות, רפואה מותאמת אישית