Predictores genéticos de la pérdida de peso y los efectos secundarios de los agonistas del receptor GLP1

Por qué algunas personas responden de forma distinta a los nuevos fármacos para bajar de peso

Potentes fármacos para la pérdida de peso que actúan sobre hormonas intestinales han acaparado la atención pública, ayudando a muchas personas a perder peso de forma notable. Sin embargo, amigos y familiares pronto se dan cuenta de que estos medicamentos no funcionan igual para todo el mundo, y que algunas personas se encuentran mucho peor con ellos que otras. Este estudio plantea una pregunta simple con grandes implicaciones: ¿puede nuestro ADN ayudar a explicar quién pierde más kilos y quién tiene más probabilidades de sentir náuseas con estos medicamentos?

Medicamentos modernos para la pérdida de peso en la vida cotidiana

La investigación se centra en fármacos que imitan hormonas naturales intestinales llamadas GLP1 y GIP, incluidos semaglutida y tirzepatida, ahora ampliamente recetados para la obesidad y el control glucémico. Estos fármacos ayudan al páncreas a liberar insulina, ralentizan el vaciado gástrico y reducen el apetito, lo que lleva a la pérdida de peso en muchos usuarios. Pero la experiencia del mundo real muestra una gran variación: algunas personas pierden más de una cuarta parte de su peso corporal mientras que otras apenas cambian o incluso aumentan de peso. Entender por qué podría ayudar a los médicos a elegir el fármaco, la dosis y la velocidad de aumento de dosis adecuados para cada paciente.

Qué midieron los investigadores en miles de usuarios

Los científicos de 23andMe encuestaron a más de 27.000 clientes que reportaron usar un fármaco del tipo GLP1 como Ozempic, Wegovy, Mounjaro o Zepbound. Los participantes compartieron su peso y talla iniciales, cuánto tiempo usaron el medicamento, qué marca y dosis tomaron, y cualquier efecto secundario como náuseas o vómitos. Los encuestados típicos comenzaron con un índice de masa corporal en el rango de obesidad y reportaron usar un fármaco GLP1 durante aproximadamente ocho meses, perdiendo de media alrededor del 12 por ciento de su peso corporal. El equipo también comparó estos datos autoinformados con registros médicos electrónicos de un grupo más pequeño, encontrando patrones en términos generales similares aunque los registros médicos tendían a mostrar cambios de peso algo menores.

Cómo los genes moldean tanto la pérdida de peso como los efectos secundarios

Mediante análisis del genoma completo, los investigadores escanearon el ADN de más de 15.000 personas de ascendencia principalmente europea para buscar marcadores genéticos ligados a cuánto peso perdieron con el tratamiento. Un cambio clave destacó en el gen que codifica el receptor GLP1, la puerta molecular que estos fármacos emplean sobre las células. Las personas que portaban la versión de efecto de esta variante perdieron alrededor de tres cuartos de kilogramo más por copia de la variante, incluso tras ajustar por edad, sexo, dosis y duración del tratamiento. La misma región del ADN también se asoció con mayores probabilidades de náuseas y vómitos, y las pruebas estadísticas sugirieron que las señales de mejor pérdida de peso y de mayor malestar gástrico probablemente provienen del mismo cambio genético subyacente.

Un segundo gen relacionado con el malestar estomacal con un fármaco específico

El equipo se centró entonces en personas que tomaban tirzepatida, que actúa tanto sobre GLP1 como sobre un segundo receptor hormonal intestinal llamado GIP. Entre estos usuarios, descubrieron otra variante genética en el gen del receptor GIP que modificaba el riesgo de vómitos pero no cambiaba la pérdida de peso en sí. Las personas con la versión de riesgo de esta variante tenían mucha más probabilidad de informar vómitos moderados o severos al usar tirzepatida. Cuando una persona portaba versiones de riesgo en los genes de los receptores de GLP1 y GIP, sus probabilidades de vomitar con tirzepatida aumentaban drásticamente, mostrando cómo múltiples genes pueden interactuar para moldear los efectos secundarios.

Construir herramientas de predicción que mezclen genes y factores vitales

Los genes eran solo parte de la historia. Los investigadores construyeron modelos que combinaban información genética con factores no genéticos como sexo, edad, índice de masa corporal inicial, tipo de fármaco, dosis, tiempo de tratamiento e historial médico. Estos modelos explicaron alrededor de una cuarta parte de las diferencias en la pérdida de peso y mostraron una capacidad moderada para señalar quién experimentaría náuseas o vómitos notables. Cuando se probaron en un conjunto independiente de registros médicos, las personas que el modelo predijo que responderían bien al tratamiento generalmente perdieron más peso con el tiempo que aquellas predichas como de mala respuesta.

Qué significa esto para el tratamiento personalizado futuro

Para pacientes y clínicos, el estudio ofrece pruebas tempranas pero concretas de que pequeñas diferencias en el ADN en los propios dianas de los fármacos GLP1 pueden inclinar tanto cuánto peso pierde una persona como cuánto malestar experimenta en el proceso. Aunque cada efecto genético es modesto, combinarlos con la información clínica habitual ya permite clasificar a algunas personas en grupos de mayor o menor beneficio y riesgo. A medida que se acumule más información, estas perspectivas genéticas podrían ayudar a personalizar qué fármaco para perder peso usar, a qué dosis y para quién, de modo que más personas logren una pérdida de peso significativa con menos efectos secundarios desagradables.

Cita: Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature 653, 770–775 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z

Palabras clave: fármacos GLP1, variantes genéticas, respuesta a la pérdida de peso, efectos secundarios de fármacos, medicina de precisión