源自肺泡成纤维细胞的 ADAMTS4+ 细胞在延迟性肺纤维化消退的临床前模型中持续存在

为什么肺部瘢痕很重要

当肺部受伤时，它们可以像皮肤在深度划伤后那样以瘢痕组织愈合。在一些人群中，尤其是老年人，这种瘢痕化会失控并使肺变硬，这种情况称为特发性肺纤维化。呼吸会变得愈发困难，损伤很少能逆转。这项研究提出了一个看似简单但具有重大医疗意义的问题：为什么在某些情况下肺部瘢痕会消退，而在另一些情况下却顽固地持续存在？我们能否把肺引导回愈合而非永久瘢痕的轨道？

气囊中的隐秘助力者

在肺部微小的气囊深处，有些特殊的支持细胞位于负责气体交换的细胞旁边。这些被称为脂肪成纤维细胞（lipofibroblast）的支持细胞储存脂滴并有助于维持气囊健康。早期研究表明，当肺受伤时，脂肪成纤维细胞可以转变为肌成纤维细胞——这些细胞收紧组织并沉积粗壮的纤维，形成瘢痕。在年轻小鼠中，许多这种形成瘢痕的细胞随后可以再转回脂肪成纤维细胞，帮助肺结构恢复。但在人类疾病中，这种逆转似乎失败，瘢痕不断扩展。

在老化肺中研究瘢痕化

为了更好地模拟人类疾病，研究者使用了年长的小鼠，并在化学损伤导致肺纤维化后随时间追踪与脂肪成纤维细胞相关的细胞。借助先进显微镜和单细胞 RNA 测序，他们跟踪了这些细胞在瘢痕高峰期和后续恢复阶段的身份变化。他们发现，脂肪成纤维细胞确实在活跃瘢痕期转变为肌成纤维细胞，并且部分细胞随后会逆转，帮助重建更正常的组织结构。然而，在年长小鼠中，这种恢复既缓慢又不完全，尽管结构有所改善，仍遗留有受损的肺片段。

一种持续存在的麻烦细胞类型

深入分析细胞数据时，团队注意到一组由成纤维细胞衍生的细胞以一种称为 ADAMTS4 的蛋白酶为标记。这些 ADAMTS4 阳性细胞在瘢痕形成时出现，并且关键是，在延迟的愈合阶段仍然存在。它们并非典型的收缩型瘢痕细胞，更接近于肺泡支持细胞，但带有有害的特征：它们表达高水平的 ADAMTS4，可切割一种名为 versican 的大型基质分子。该分解产物已知能吸引免疫细胞并维持炎症。作者提出，这些持续存在的富含 ADAMTS4 的细胞有助于维持一个有害的炎性环境，从而阻止肺瘢痕完全消退。

从小鼠肺到人类疾病

研究者并未止步于小鼠实验。他们检查了特发性肺纤维化患者的肺组织，并与健康供体肺进行比较。在病变肺中，与健康脂肪成纤维细胞身份相关的基因表达减弱，而与肌成纤维细胞和 ADAMTS4 相关的基因表达升高。人类肺的单细胞与空间转录组图谱显示出正常肺泡支持细胞减少，而 ADAMTS4 丰富的瘢痕相关区域增多。在来自小鼠和人类的精准切片肺组织实验中，团队测试了抑制 ADAMTS4 活性的多种方法：使用一种广谱天然抑制蛋白（TIMP-3）、外加 versican，或用小干扰 RNA 降低 ADAMTS4 的产生。在每种情况下，瘢痕标志物下降，且部分恢复了更健康肺组织的标志。

走向解除肺瘢痕的新途径

简而言之，这项研究表明，储脂支持细胞与形成瘢痕的细胞之间的可逆开关，有助于决定肺纤维化是加重还是缓解。在老化肺中，一小部分来自成纤维细胞且携带高水平 ADAMTS4 的细胞在受损区域持续存在，并似乎将肺锁定在慢性瘢痕与炎症状态。通过降低 ADAMTS4 或改变其与周围基质的相互作用，研究者在临床前模型中能够软化这些瘢痕。尽管在将治疗用于患者之前仍需更多工作，但这些发现将 ADAMTS4 阳性的类成纤维细胞突出了作为一个有前景的靶点，以帮助肺从永久瘢痕状态回到真正的修复轨道。

引用: Zabihi, M., Khadim, A., Lingampally, A. et al. Persistence of alveolar fibroblast-derived ADAMTS4+ cells in a preclinical model of delayed pulmonary fibrosis resolution. Nat Commun 17, 4205 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-72419-3

关键词: 特发性肺纤维化, 肺成纤维细胞, 组织瘢痕, 老化肺, ADAMTS4