单个核苷酸的增强子突变压倒染色体性别并驱动 XX 雄性发育

微小改变，深远后果

我们通常认为生物学性别写在染色体上：XX 为雌性，XY 为雄性。这项研究为这个叙述带来了一个令人惊讶的转折。研究人员表明，仅在一段调控关键基因的 DNA 中改变一个“字母”就能在小鼠中压倒染色体性别。通过这一微小调整，携带两条 X 染色体的动物会发育出雄性生殖器官，即便它们缺少传统上形成睾丸所需的 Y 染色体。

胎内性别通常如何决定

在哺乳动物中，性别由几个阶段决定。起初，胚胎具有未分化的性腺，既可成为睾丸也可成为卵巢。在 XY 胚胎中，位于 Y 染色体上的基因 Sry 激活另一个基因 Sox9，后者驱动细胞朝睾丸方向分化。在 XX 胚胎中缺乏 Sry，一组“促雌性”因子抑制 Sox9 的表达，从而允许卵巢发育。Sox9 的水平像一个分子阈值：如果在适当时间上升到足够高，就会启动睾丸发育；如果保持较低，则进行卵巢发育。

远离基因的隐藏开关

该团队此前鉴定出一段短的 DNA 元件，称为 Enh13，位于距离 Sox9 基因超过五十万个碱基的位置。尽管距离遥远，Enh13 在发育中的睾丸中作为一个强有力的开启开关来激活 Sox9。在小鼠或人类中删除 Enh13 会如此显著降低 Sox9 的活性，以至于 XY 个体可能发育成卵巢而非睾丸。有趣的是，一些有性别发育差异的 XX 人携带包含人类版本 Enh13 的小片段重复，提示额外拷贝可能不当激活 Sox9，促使 XX 性腺走向睾丸命运。

一字母编辑将 XX 性腺翻转为睾丸

在这项研究中，研究人员在小鼠的 Enh13 内进行了极其细微的改动：在 SOX9 蛋白可以结合的一小段序列中，分别引入了三碱基缺失或一碱基插入。携带两份这种被改变增强子拷贝的 XX 小鼠发育为雄性。成体时，它们在外观和内部结构上呈雄性，具有睾丸而非卵巢，尽管这些睾丸体积小且不育，因为缺少 Y 染色体连带的精子生成所需基因。对胚胎的检查显示，XX 性腺最初形成了卵巢和睾丸组织的拼贴——“卵睾混合体”（ovotestis）——随后随着发育进程最终变为睾丸。

在微小 DNA 片段上的拉锯战

如此细微的改变如何导致如此显著的结果？详尽的分子检测表明，突变并非单纯使 SOX9 结合更强。相反，Enh13 作为一个拥挤的停靠位点，供多种蛋白质结合，这些蛋白质有的推动睾丸命运，有的维持卵巢状态。其中包括在早期性腺中活跃的 RUNX1、NR5A1 和 GATA4。在正常的增强子中，它们结合位点的排列与间距允许“促雌性”影响，特别是 RUNX1 与其他因子协同，抑制 Enh13 在 XX 胚胎中的活性，从而使 Sox9 保持在临界阈值以下。小的插入或缺失微妙地改变了这个结合簇的间距和局部结构。结果，RUNX1 无法再施加相同程度的抑制，而在某个突变体中出现了一个新的位点，使 GATA4 能以更有激活性的构型结合。这些结构上的变化使得增强子在没有 Sry 的情况下也能过度活化，推动 Sox9 表达略微升高，足以让 SOX9 开始自我增强，从而将性腺锁定到睾丸发育路径上。

这对性发育与疾病意味着什么

这项工作表明，Enh13 不仅是睾丸的“开”开关，也是卵巢因子常用来沉默 Sox9 的关键位点。换言之，同一个微小的 DNA 元件可以根据结合的蛋白质不同，既启动也抑制睾丸发育。研究证明，即便在非编码 DNA（不编码蛋白质的区域）中一个字母的改变也能彻底翻转动物的性别命运。这对理解无法解释的人类性别发育差异病例具有重要意义，并说明一个更广泛的原理：增强子内蛋白质停靠位点的三维排列与相对间距，可能与位点本身的存在一样关键。间距的细微变化能重布调控蛋白质的协同方式，将一个平衡的基因开关转变为驱动发育改变的强力因素。

引用: Abberbock, E., Ridnik, M., Stévant, I. et al. A single-nucleotide enhancer mutation overrides chromosomal sex to drive XX male development. Nat Commun 17, 3186 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71328-9

关键词: 性别决定, Sox9, 增强子, 性腺发育, XX 雄性性别逆转