Мутация усилителя в одной нуклеотидной позиции переопределяет хромосомный пол и вызывает развитие мужского фенотипа у XX

Крошечное изменение — большие последствия

Обычно считается, что наш биологический пол зашифрован в хромосомах: XX для самок и XY для самцов. В этом исследовании обнаруживается неожиданный поворот в этой истории. Учёные показали, что изменение всего одной «буквы» в фрагменте ДНК, который регулирует ключевой ген, может перевесить хромосомный пол у мышей. С этой крошечной правкой животные с двумя X-хромосомами развивают мужские репродуктивные органы, несмотря на отсутствие Y-хромосомы, традиционно необходимой для образования яичек.

Как пол обычно определяется до рождения

У млекопитающих определение пола проходит в несколько этапов. Сначала эмбрионы имеют недифференцированные гонады, которые могут превратиться либо в яички, либо в яичники. У эмбрионов XY ген на Y-хромосоме под названием Sry включает другой ген, Sox9, который направляет клетки к формированию яичек. У эмбрионов XX Sry отсутствует, и группа «про-женских» факторов держит Sox9 выключенным, позволяя развиться яичникам. Уровень Sox9 действует как молекулярный порог: если он поднимается достаточно высоко в нужное время, запускается формирование яичек; если остаётся низким, развивается яичник.

Скрытый переключатель далеко от гена

Ранее команда идентифицировала короткий элемент ДНК, названный Enh13, расположенный более чем в полумиллионе оснований от гена Sox9. Хотя он и удалён от гена, Enh13 функционирует как мощный включатель Sox9 в развивающихся яичках. Удаление Enh13 у мышей или людей резко снижает активность Sox9, так что XY-особи могут развить яичники вместо яичек. Интригующе, у некоторых людей с различиями в развитии пола обнаруживаются небольшие дупликации, включающие человеческую версию Enh13, что наводит на мысль, что лишние копии могут неправильно активировать Sox9 и сдвинуть гонады XX в сторону яичковой судьбы.

Изменения в одну букву, которые превращают XX-гоноды в яички

В этом исследовании учёные внесли чрезвычайно тонкие изменения в Enh13 у мышей: либо трёхбуквенный делец, либо однобуквенную вставку в короткой последовательности, где может связываться белок SOX9. XX-мыши, унаследовавшие две копии этих модифицированных усилителей, развивались как самцы. У взрослых они выглядели как самцы внешне и внутренне, с яичками вместо яичников, хотя яички были маленькими и бесплодными, поскольку им не хватало Y-связанных генов, необходимых для сперматогенеза. При изучении эмбрионов учёные обнаружили, что XX-гонады сначала формировали мозаику из тканевых участков, напоминавшую «овотестис» (совместное наличие яичников и яичек), прежде чем в ходе развития окончательно превратиться в яички.

Перетягивание каната на крошечной полоске ДНК

Как такое тонкое изменение может привести к столь драматическому исходу? Подробные молекулярные тесты показали, что мутации не просто усиливают связывание SOX9. Вместо этого Enh13 действует как густонаселённая «докинг»-площадка для нескольких белков, которые либо продвигают судьбу яичка, либо удерживают систему в овариальном состоянии. Среди них RUNX1, NR5A1 и GATA4 — факторы, активные в ранней гонаде. В нормальном усилителе расположение и расстояния между их сайтами связывания позволяют «про-женским» влияниям, особенно RUNX1 в сотрудничестве с другими, ослаблять активность Enh13 в эмбрионах XX и удерживать Sox9 ниже критического порога. Небольшая вставка или делеция тонко меняет расстояния и локальную структуру этого кластера сайтов. В результате RUNX1 уже не может обеспечить прежний уровень репрессии, а в одном из вариантов появляется новый сайт, который позволяет GATA4 связываться в более активирующей конфигурации. Эти структурные сдвиги делают усилитель чрезмерно активным даже при отсутствии Sry, поднимая экспрессию Sox9 достаточно высоко, чтобы SOX9 начал усиливать собственное производство, «закрепляя» гонаду на пути развития яичка.

Почему это важно для развития пола и заболеваний

Эта работа показывает, что Enh13 — не просто «включатель» яичек, но и ключевая площадка, где овариальные факторы обычно подавляют Sox9. Иными словами, один и тот же крошечный элемент ДНК может либо запускать, либо останавливать развитие яичка в зависимости от того, какие белки связаны с ним. Исследование демонстрирует, что даже однонуклеотидное изменение в некодирующей ДНК — областях, не кодирующих белки — может полностью изменить половой исход животного. Это имеет важные последствия для понимания невыяснённых случаев различий в развитии пола у людей и иллюстрирует более общий принцип: трёхмерная организация сайтов связывания белков внутри усилителей может быть не менее важна, чем наличие самих сайтов. Незначительные сдвиги в расстоянии способны перенастроить кооперацию регуляторных белков, превращая уравновешенный генетический переключатель в мощный двигатель развития.

Цитирование: Abberbock, E., Ridnik, M., Stévant, I. et al. A single-nucleotide enhancer mutation overrides chromosomal sex to drive XX male development. Nat Commun 17, 3186 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71328-9

Ключевые слова: определение пола, Sox9, усилители, развитие гонад, обращение пола XX в мужской