浸润肿瘤的未成熟先天淋巴细胞在结直肠癌中偏向于 ILC1/组织常驻 NK 细胞分化

为什么我们自身防御在结肠癌中很重要

结直肠癌是全球最致命的癌症之一，当它扩散到腹膜（称为腹膜转移）时，治疗尤其困难。手术和化疗对部分患者有效，但很多患者无法从现有的免疫药物中获益。本研究将视线从广为人知的 T 细胞转向鲜为人知的免疫细胞——先天淋巴细胞和自然杀伤细胞。通过绘制这些细胞在肿瘤内的行为图谱，研究者揭示了机体可能尝试但有时又无法有效抗击结直肠癌的新途径，并指向可更好利用自身防御系统的潜在未来疗法。

肿瘤防御中的隐形角色

在健康结肠内，粘膜由多种先天淋巴细胞巡检，它们帮助维持与肠道微生物的平衡并修复组织。其中一类（常被称为 ILC3）有助于保持肠壁健康，并可能对抗癌症。作者从接受手术的患者中收集了健康结肠组织、原发性结直肠肿瘤和腹膜转移的样本。通过单细胞 RNA 测序和细胞精细分型，他们分析了超过 23,000 个先天淋巴和杀伤性细胞，使他们能够逐细胞观察哪些细胞存在以及它们激活了哪些基因。

肿瘤如何重塑免疫格局

研究团队发现，结肠和腹膜中的肿瘤都深刻地重塑了这一免疫格局。与健康结肠相比，肿瘤中保护肠道的 ILC3 细胞减少，而多种类似杀伤细胞的群体显著富集：不同类型的先天淋巴样 1 型细胞以及组织常驻和常规自然杀伤细胞。这些在肿瘤中富集的细胞表现出混合性特征：有些看起来像典型的血源性杀伤细胞，而另一些则带有长期栖居组织的标志。这样的转变表明，随着结直肠癌的发展和转移，肿瘤倾向于支持类似组织常驻杀伤细胞的免疫群体，同时丧失那些通常维持屏障健康的细胞。

未成熟细胞准备成为局部杀伤者

在这些细胞群中，科学家发现了两类看似作为局部前体的“未成熟”群体。一类被称为幼稚先天淋巴细胞（naive innate lymphoid cells），另一类称为早期 NK 细胞（early NK cells），它们共享与年轻、可塑性强且尚能选择命运的细胞相关的基因特征。通过在计算“伪时序”上追踪基因表达变化，作者显示这些未成熟细胞位于发育路径的起点，终点是更专业化的杀伤和组织常驻细胞。在肿瘤中，幼稚细胞更偏向分化为类 ILC1 和类组织常驻 NK 的细胞，而不是在健康结肠中更常见的保护肠道的 ILC3 类型，这提示肿瘤微环境将它们引导向杀伤性身份。

检验肿瘤环境如何引导命运

为检验这一假设，研究组从健康结肠和肿瘤中分离出这些未成熟细胞，并在体外与支持性的“护士”细胞及不同组合的信号蛋白共同培养。当来自肿瘤的幼稚细胞在模拟癌组织信号的条件下培养时，它们更容易转变为表现出组织常驻杀伤细胞特征的细胞：表达更多与细胞毒活性和长期组织驻留相关的分子。在某些培养条件下，它们也更倾向于产生类似另一类先天淋巴细胞亚群 ILC2 的细胞，ILC2 已被认为在肿瘤促进和肿瘤控制中都可能发挥作用。当研究者将未成熟细胞与人类结直肠癌细胞系共培养时，来自结肠和肿瘤的前体均能成为类杀伤细胞，进一步强调了局部肿瘤环境对其发育方向的强烈引导作用。

这对未来治疗意味着什么

这些发现表明，结直肠肿瘤并非仅为被动靶标；它们会主动重塑邻近的先天免疫细胞，吸引未成熟前体并将其偏向组织常驻杀伤状态。尽管这些细胞具备攻击癌细胞的机制，肿瘤微环境也可能削弱它们的效能。理解幼稚先天淋巴细胞和早期 NK 细胞在肿瘤内如何被引导，打开了若干治疗可能性：增强能将它们推向高效且持久的肿瘤杀伤细胞的信号，或采集并重编程这些局部前体用于个体化细胞疗法。对于晚期或发生转移且对现有免疫药物无反应的结直肠癌患者，这项工作为与机体自身细胞哨兵协同工作的全新策略提供了路线图。

引用: Marchalot, A., Ljunggren, M., Stamper, C. et al. Tumor-infiltrating immature innate lymphoid cells in colorectal cancer are biased toward ILC1/tissue-resident NK cell differentiation. Nat Commun 17, 3035 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71085-9

关键词: 结直肠癌, 先天淋巴细胞, 自然杀伤细胞, 肿瘤微环境, 免疫疗法