空间单细胞转录组分析揭示DICER1综合征相关肉瘤的肿瘤发育层级

为何这些罕见的儿童癌症重要

DICER1综合征是一种罕见的遗传性疾病，会增加罹患癌症的风险，尤以儿童和年轻人为甚。许多此类肿瘤为肉瘤，即源自机体支持组织的癌症。尽管它们可出现在不同器官，但在显微镜下常显著相似。本研究针对一个基础却关键的问题：这些癌症从何而来，并在生长过程中如何演变？

更近距离地审视一种癌症易感综合征

患有DICER1综合征的人从出生起就在一份DICER1基因拷贝中带有有害变异，该基因参与加工微小RNA，这些小RNA在微调众多基因中发挥作用。肿瘤通常在第二份DICER1拷贝在称为RNase IIIb结构域的特定位点获得缺陷后发生。这会破坏小RNA与基因活动的正常平衡。尽管这些肿瘤可出现在肺、肾、脑及生殖器等处，但许多肿瘤在结构与行为上相似，暗示它们可能源自一种共同的细胞类型。

在小鼠中构建可追踪的肿瘤

为寻找起源细胞，研究者构建了一种小鼠模型，在该模型中可在一类静态支持细胞——间充质基质细胞中开启类似患者的Dicer1突变。他们在出生后用药物诱导该突变，并同时开启一种荧光标签以永久标记所有后代细胞。随着时间推移，大多数这些小鼠出现了与人类DICER1相关肉瘤高度一致的肾脏肿瘤，从早期低级病变到侵袭性大体量肿块，后者可过度生长并占据肾脏。周围的肾脏结构，例如囊肿的上皮，并未携带荧光标签，表明它们本身并非癌变来源。

发现易被攻击的成纤维细胞祖先

接着，团队将单细胞RNA测序（按细胞读取基因活动）与空间转录组学（将这些细胞映射回组织切片）结合。在健康肾脏中，他们发现了几类间充质细胞，其中包括一群特殊的成纤维细胞，位于血管周围、表面上皮下以及集合管的过渡上皮下。这些所谓的“通用成纤维细胞”以特定基因组合为标记，似乎处于一个小型支持细胞谱系的根部。当激活Dicer1突变时，这些成纤维细胞被重编程：它们丧失了成熟谱系的标志，获得了更原始、更具可塑性的特征，从而易于发生恶性转变。

逐细胞观察肿瘤演化

通过对成千上万单个细胞进行计算“伪时间”分析，研究者重建了从这些通用成纤维细胞出发的若干发育路径。一条路径朝向开始呈现未成熟肌肉特征、进而成为成熟的骨骼肌样细胞发展，这与许多DICER1肉瘤中观察到的横纹肌样形态相呼应。另一条路径产生类似成纤维细胞的肿瘤细胞，这些细胞积累了染色体增益，尤其涉及小鼠染色体1和6，随后进展为高度增殖的肉瘤细胞。额外的基因损伤，包括p53和Kras等经典癌基因的突变，进一步促进了生长与侵袭性行为，部分机制为降低细胞死亡保护并增强MAPK信号通路活性。

衔接小鼠与人类肿瘤

为检验这些发现是否适用于人类，团队对来自多个器官和临床亚型的十六例人类DICER1相关间充质肿瘤进行了空间转录组学分析。他们再次发现了一组核心细胞状态：具有通用成纤维细胞基因署名的祖细胞群、增殖的肿瘤细胞、中间态与完全肌肉样细胞，以及背景中的更常见成纤维细胞。这些细胞的空间排列，包括位于上皮下方的一层致密“形成层”祖细胞，和小鼠肿瘤高度对应。与童年横纹肌肉瘤中已知细胞程序的重叠提示，至少部分肌肉样肿瘤可能源自成纤维细胞，而非已承诺的肌肉前体细胞。

对患者及未来治疗的意义

这项工作提供了有力证据，表明DICER1综合征相关肉瘤起源于一种常见的成纤维细胞祖先，该细胞通常在上皮表面和血管附近支持组织功能。当DICER1功能在这些细胞中受扰时，它们变得异常可塑：有些转向肌肉样身份，有些则在积累更多基因损伤后演化为快速生长的肉瘤细胞。通过建立忠实且可追踪的小鼠模型并将其与人类肿瘤对齐，该研究为剖析疾病早期步骤并在这些罕见但严重的癌症完全形成之前，测试针对关键生长通路（如MAPK信号通路）的治疗策略奠定了基础。

引用: Kommoss, F.K.F., Zhang, J.Y.H., Lynch, B.J. et al. Spatial single cell transcriptomic analysis informs tumor developmental hierarchy of DICER1 syndrome related sarcoma. Nat Commun 17, 4608 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70971-6

关键词: DICER1综合征, 肉瘤, 成纤维细胞, 单细胞转录组学, 小鼠癌症模型