通过双特异性树突状细胞–T 细胞接合器在小鼠中重新激活耗竭的肿瘤浸润性 T 细胞

让疲惫的免疫细胞重新启动

癌症常常并非因为我们的免疫系统看不见它而获胜，而是因为抗肿瘤细胞变得疲惫并停止有效工作。这项在小鼠中开展的研究描述了一种巧妙的新型蛋白药物，它在肿瘤内将两类关键免疫细胞物理性连接起来，使它们能够重新相互交流。通过这种方式，它重新唤醒“耗竭”的杀伤性 T 细胞，缩小肿瘤，甚至留下针对癌症的免疫记忆，可能防止肿瘤复发。

为什么抗肿瘤细胞会精疲力竭

在肿瘤深处，称为 T 细胞的特殊白细胞识别并攻击癌细胞。但当它们长期暴露于肿瘤信号时，会进入耗竭状态：停止增殖、减少效应分子的产生，甚至可能凋亡。与这种耗竭相关的一个表面蛋白称为 TIM3。与此同时，另一类免疫细胞——树突状细胞——本应通过呈递肿瘤片段并提供强烈的“启动”信号来引导 T 细胞。然而在肿瘤微环境中，树突状细胞常被抑制，且获得的Ⅰ型干扰素信号不足。结果是双重失灵：T 细胞被耗竭，而它们的主要“教练”无法有效唤醒它们。

一座连接免疫盟友的桥梁分子

研究人员设计了一种单一的融合蛋白，称为双特异性树突状细胞–T 细胞接合器（BiDT），以同时解决这两个问题。BiDT 的一端是识别耗竭 T 细胞上 TIM3 的抗体；另一端是经过改造的干扰素-α，可通过其受体强烈激活树突状细胞，同时经过调控以降低在体内其他部位的不良影响。当将 BiDT 给予带瘤小鼠时，它会在肿瘤内富集——那里 T 细胞上的 TIM3 丰富。BiDT 在肿瘤内将树突状细胞与耗竭的 T 细胞字面上连接起来，迫使它们紧密接触，同时将树突状细胞切换到更活跃、促进型的状态。

被唤醒的杀手与持久的免疫记忆

一旦这座桥建立，树突状细胞会增强其表面的关键“共刺激”信号，帮助 T 细胞重新激活存活和增殖通路。耗竭的 T 细胞开始在表型和功能上更像有效的战斗细胞：它们表达更多的存活蛋白（因此不易死亡），恢复产生重要分子如 IL-2 和干扰素-γ，并扩增数量。在小鼠结肠癌和黑色素瘤模型中，BiDT 治疗常能清除已建立的肿瘤并改善生存，同时相比单独给予干扰素和 TIM3 抗体引起更少的体重下降和系统性毒性。值得注意的是，经 BiDT 治愈的小鼠在随后的肿瘤复挑战中表现出抗性，其免疫细胞还可将保护性转移到其他动物体内，表明已形成强健的肿瘤特异性记忆。

在肿瘤内部发挥作用，而不仅仅是在淋巴结中

细致的基因和耗减实验表明，BiDT 的成功依赖于肿瘤内预先存在的杀手 T 细胞和树突状细胞，而非来自淋巴结的新鲜 T 细胞迁入。干扰素信号需要作用于树突状细胞，而对 T 细胞上 TIM3 的结合对其救援至关重要。被唤醒的 T 细胞对 IL-2 信号反应强烈并产生大量干扰素-γ，这反过来有助于破坏肿瘤细胞。在通常对标准免疫检查点抑制药抵抗的“冷”黑色素瘤模型中，BiDT 部分克服了这种抵抗。当与阻断另一条抑制通路的 PD-L1 抗体联合使用时，该疗法在相当一部分小鼠中清除肿瘤并产生持久的保护。

更安全的版本与未来希望

由于基于干扰素的治疗在患者中可能具有较强毒性，团队还创造了一种“前药”版本 Pro-BiDT，其中干扰素部分在进入肿瘤并被肿瘤内丰度较高而健康组织稀少的酶切割前保持不活跃。在小鼠中，Pro-BiDT 保留了原始 BiDT 的强大抗肿瘤效果，同时显著减少了炎症和血液毒性的迹象。这些发现共同提出了一种新的癌症治疗思路：与其单纯从外部解除对 T 细胞的制动，不如在肿瘤内部精确地重新连接并激活免疫回路。如果在人类中也能取得类似结果，此类药物可能有助于拯救疲惫的免疫反应、克服对现有免疫疗法的耐药，并提供更持久的抗癌保护。

引用: Zhang, X., Gao, Y., Hu, W. et al. Reactivating exhausted tumor-infiltrating T cells by a bispecific DC-T cell engager in mice. Nat Commun 17, 4081 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70876-4

关键词: 癌症免疫治疗, T 细胞耗竭, 树突状细胞, 双特异性抗体, 干扰素-α