TLR2/4 基因多态性与血浆细胞因子在精神分裂症中的相关性

这项研究为何重要

精神分裂症通常被视为一种脑部疾病，但越来越多的证据表明机体免疫系统也发挥作用。本研究提出了一个具体而影响深远的问题：我们免疫基因中微小的遗传变异，是否能解释为何许多精神分裂症患者血液中炎性分子水平较高？这些变异是否可能与认知问题有关？

机体的警报系统与大脑健康

免疫系统依赖于能够感知危险并触发炎症的分子“警报”。两种此类警报——称为 Toll 样受体 2 和 4（TLR2 与 TLR4）——位于免疫细胞表面，能检测感染或组织损伤的信号。被激活时，它们引发一系列反应，促使小蛋白质——细胞因子——释放出来，协调免疫反应。细胞因子可影响大脑，尤其是在发育期间；长期的低度炎症已与大脑连接方式和认知变化相关。既往研究（包括该研究组的工作）显示，精神分裂症患者常具有某些细胞因子在血中升高及更强的 TLR 活性。

从基因、血液到认知的深入观察

为检验 TLR2 与 TLR4 的遗传变异是否推动这种炎症，研究者在爱尔兰招募了 281 名成年人：91 名稳定期精神分裂症或分裂情感性障碍患者和 190 名健康对照。所有受试者均提供了血样并完成了一系列认知与记忆测试。研究团队测量了四种细胞因子（IL-6、IL-8、IL-10 与 TNF-α）在血中的水平，并在实验室对新鲜血样进行刺激，以评估 TLR2 与 TLR4 的反应强度。借助高密度基因芯片，他们扫描了位于 TLR2 与 TLR4 基因及其周围区域的数十个常见 DNA 变体，并使用统计模型在控制年龄、性别与体重的条件下，检验每个变体与细胞因子水平及认知评分之间的关联。

依赖基因型的免疫差异

出现的模式令人瞩目。总体而言，患者组比健康对照组表现出更高的循环炎性细胞因子 IL-6 与 IL-8 水平，以及更强的 TLR2 和 TLR4 活性。在患者组内部，TLR2 基因内的一个变体与较高的 IL-8 水平显著相关。若干位于 TLR4 基因内及其邻近区域的变体与 IL-6 和 TNF-α 水平增加相关，有些仅在患者中显现，有些在患者与对照中均见到。许多这些变体位于作为开关或增强子作用的 DNA 片段中，作用于单核细胞、中性粒细胞与 B 细胞等免疫细胞，并被预测会改变关键调控蛋白的结合易位，从而可能增强 TLR 信号与细胞因子释放。

与认知和记忆无直接关联

鉴于早期研究提示炎症和 TLR 活性可能助长记忆、注意力与社会认知方面的问题，研究者还考察了这些 TLR 基因变体是否与认知表现相关。尽管使用了敏感且标准化的智力、工作记忆、学习、故事回忆及面部情绪识别测试，他们未发现任何 TLR2 或 TLR4 变体与患者或对照组的认知评分之间存在可靠关联。此结果与在其他族群中小规模研究的结论不尽相同，提示若存在对认知的遗传影响，也许较为微弱或依赖于其他额外因素。

对理解精神分裂症的意义

总体来看，该研究支持这样一种观点：部分精神分裂症患者携带使其机体倾向于更高基础炎症水平的免疫基因变体，尤其影响 IL-6、IL-8 与 TNF-α 等细胞因子。这些遗传差异对血液化学指标的影响比对认知能力的影响更明显，至少在本研究样本中是如此。对非专业读者而言，核心信息是精神分裂症可能不仅涉及大脑，还涉及由遗传决定的免疫平衡偏移。识别此类高风险免疫表型，未来或有助于制定针对性预防或治疗策略，平抑机体的“警报系统”，进而可能保护大脑。

引用: Patlola, S.R., Laighneach, A., Morris, D.W. et al. Relevance of polymorphisms in TLR2/4 genes and their association with plasma cytokines for schizophrenia. Genes Immun 27, 203–209 (2026). https://doi.org/10.1038/s41435-026-00383-5

关键词: 精神分裂症, 免疫系统, 细胞因子, Toll 样受体, 遗传变异