עדינות פולימורפיזמים בגן TLR2/4 וקשרם לציטוקינים בפלזמה בסכיזופרניה

מדוע המחקר הזה חשוב

סכיזופרניה נתפסת בדרך כלל כהפרעת מוח, אך ראיות גוברות מצביעות על כך שמערכת החיסון של הגוף גם לה יש מעורבות. המחקר הזה שואל שאלה ממוקדת עם השלכות רחבות: האם שינויים תורשתיים זעירים בגני המערכת החיסונית מסבירים מדוע רבים מהאנשים עם סכיזופרניה מראים רמות גבוהות יותר של מולקולות דלקתיות בדם, והאם שינויים אלה קשורים לבעיות קוגניטיביות?

מערכת האזעקה של הגוף ובריאות המוח

מערכת החיסון נשענת על "פעמוני אזעקה" מולקולריים שחשים סכנה ומפעילים דלקת. שני אזעקנים כאלה, קולטני Toll 2 ו‑4 (TLR2 ו‑TLR4), נמצאים על תאי חיסון ומזהים סימני זיהום או נזק רקמתי. כשהם מתופעלים הם מפעילים שרשרת אירועים שמשחררת חלבונים קטנים הנקראים ציטוקינים, שמסייעים לתאם את התגובה החיסונית. ציטוקינים יכולים להשפיע על המוח, במיוחד במהלך ההתפתחות, ודלקת כרונית ברמה נמוכה נקשרה לשינויים בחיווט המוחי ובתפקודי חשיבה. מחקרים קודמים, כולל על ידי קבוצת המחקר הזו, הראו שאנשים עם סכיזופרניה לעיתים קרובות מציגים רמות דם מוגברות של ציטוקינים מסוימים ופעילות TLR מוגברת בהשוואה לנבדקים בריאים.

מבט קרוב יותר על גנים, דם וחשיבה

כדי לבדוק האם שונות תורשתית ב‑TLR2 וב‑TLR4 תורמת לדלקת הזו, החוקרים חקרו 281 מבוגרים בירת אירלנד: 91 אנשים עם סכיזופרניה יציבה או הפרעת סכיזואפקטיבית ו‑190 בקרים בריאים. כולם נתנו דגימות דם והשלים סוללה של מבחני חשיבה וזיכרון. הצוות מדד ברמות הדם של ארבעה ציטוקינים (IL-6, IL-8, IL-10 ו‑TNF-α) ובנוסף גירה דם טרי במעבדה כדי להעריך עד כמה TLR2 ו‑TLR4 הגיבו. באמצעות שבב גנטי ברזולוציה גבוהה הם סרקו עשרות וריאנטים שכיחים של DNA בתוך ובסביבת גני TLR2 ו‑TLR4, ואז השתמשו במודלים סטטיסטיים כדי לבדוק כיצד כל וריאנט קשור לרמות ציטוקינים ולציוני קוגניציה, תוך השלמה על פי גיל, מין ומשקל גוף.

הבדלים חיסוניים התלויים בסוג הגנטי

התבנית שעלה הייתה בולטת. בקבוצה הכללית, החולים הראו רמות מחזוריות גבוהות יותר של הציטוקינים הדלקתיים IL-6 ו‑IL-8, ופעילות TLR2 ו‑TLR4 חזקה יותר, לעומת הבקרים הבריאים. בתוך קבוצת החולים, וריאנט אחד בתוך גן TLR2 היה מקושר בחוזקה לרמות גבוהות יותר של IL-8. מספר וריאנטים בתוך ובסמוך לגן TLR4 נקשרו לעלייה ב‑IL-6 וב‑TNF-α, בחלק מהמקרים רק בחולים ובחלק גם בבקרים. רבים מהוריאנטים הללו נמצאים בקטעי DNA המשמשים כמפסקים או מחזקים עבור תאי חיסון כגון מונוציטים, נויטרופילים ותאי B, וצפויים לשנות עד כמה חלבוני בקרה מרכזיים נקשרים, באופן שעשוי להעצים את אות ה‑TLR ושחרור הציטוקינים.

אין קשר ישיר לחשיבה ולזיכרון

מכיוון שעבודות קודמות הציעו כי דלקת ופעילות TLR עשויים לתרום לבעיות בזיכרון, קשב והבנה חברתית, החוקרים בדקו גם האם וריאנטים ב‑TLR עוקבים אחרי ביצועים קוגניטיביים. למרות השימוש במבחנים רגישים ומאוחדים של IQ, זיכרון עבודה, למידה, זכירת סיפורים ויכולת לקרוא רגשות מפנים, הם לא מצאו קשרים מהימנים בין אף אחד מהוריאנטים של TLR2 או TLR4 לבין ציוני החשיבה, הן בחולים והן בבקרים. ממצא זה מנוגד למחקרים קטנים יותר בקבוצות אתניות אחרות ומרמז שכל השפעה גנטית על קוגניציה, אם קיימת, עדינה או תלויה בגורמים נוספים.

מה המשמעות להבנת סכיזופרניה

באופן כללי, המחקר תומך ברעיון שחלק מהאנשים עם סכיזופרניה נושאים וריאנטים בגני חיסון שמטים את גופם למצב בסיסי של דלקת מוגברת, בעיקר עבור ציטוקינים כמו IL-6, IL-8 ו‑TNF-α. הבדלים גנטיים אלו נראים משפיעים על הכימיה של הדם בצורה ברורה יותר מאשר על יכולת החשיבה, לפחות במדגם זה. עבור הקורא הכללי, המסר המרכזי הוא שסכיזופרניה עשויה לכלול לא רק את המוח אלא חוסר איזון חיסוני מכוון גנטית. זיהוי פרופילים חיסוניים בסיכון כזה עשוי בעתיד לסייע בהתאמת אסטרטגיות מניעה או טיפול שמשככות את מערכת האזעקה של הגוף ובכך לתרום להגנה על המוח.

ציטוט: Patlola, S.R., Laighneach, A., Morris, D.W. et al. Relevance of polymorphisms in TLR2/4 genes and their association with plasma cytokines for schizophrenia. Genes Immun 27, 203–209 (2026). https://doi.org/10.1038/s41435-026-00383-5

מילות מפתח: סכיזופרניה, מערכת החיסון, ציטוקינים, קולטנים מהסוג Toll, שונות גנטית