Rilevanza dei polimorfismi nei geni TLR2/4 e loro associazione con le citochine plasmatiche nella schizofrenia

Perché questa ricerca è importante

La schizofrenia è di solito considerata un disturbo cerebrale, ma crescenti evidenze suggeriscono che anche il sistema immunitario dell’organismo giochi un ruolo. Questo studio pone una domanda molto specifica con grandi implicazioni: piccole variazioni ereditarie nei nostri geni immunitari possono contribuire a spiegare perché molte persone con schizofrenia presentano livelli più elevati di molecole infiammatorie nel sangue, e tali variazioni potrebbero essere collegate ai problemi cognitivi?

Il sistema d’allarme dell’organismo e la salute del cervello

Il nostro sistema immunitario si basa su “campanelli d’allarme” molecolari che percepiscono il pericolo e innescano l’infiammazione. Due di questi sensori, chiamati recettori Toll-like 2 e 4 (TLR2 e TLR4), sono presenti sulle cellule immunitarie e rilevano segnali di infezione o danno tissutale. Quando vengono attivati, avviano una reazione a catena che libera piccole proteine chiamate citochine, che aiutano a coordinare la risposta immunitaria. Le citochine possono influenzare il cervello, specialmente durante lo sviluppo, e un’infiammazione cronica a basso grado è stata collegata a cambiamenti nel cablaggio cerebrale e nelle funzioni cognitive. Lavori precedenti, incluso quello di questo gruppo di ricerca, hanno mostrato che le persone con schizofrenia spesso presentano livelli ematici più elevati di certe citochine e una maggiore attività dei TLR rispetto ai volontari sani.

Uno sguardo più ravvicinato a geni, sangue e funzione cognitiva

Per verificare se la variabilità ereditaria in TLR2 e TLR4 contribuisce a questa infiammazione, i ricercatori hanno studiato 281 adulti in Irlanda: 91 persone con schizofrenia stabile o disturbo schizoaffettivo e 190 controlli sani. Tutti hanno fornito campioni di sangue e completato una batteria di test cognitivi e di memoria. Il team ha misurato i livelli ematici di quattro citochine (IL-6, IL-8, IL-10 e TNF-α) e ha anche stimolato sangue fresco in laboratorio per valutare la reattività di TLR2 e TLR4. Usando una piattaforma genetica ad alta densità, hanno analizzato dozzine di varianti del DNA comuni dentro e intorno ai geni TLR2 e TLR4, quindi hanno impiegato modelli statistici per testare come ciascuna variante fosse associata ai livelli di citochine e ai punteggi cognitivi, tenendo conto di età, sesso e peso corporeo.

Differenze immunitarie dipendenti dal tipo genetico

Lo schema emerso è stato significativo. Nel complesso, i pazienti mostravano livelli circolanti più elevati delle citochine infiammatorie IL-6 e IL-8 e una maggiore attività di TLR2 e TLR4 rispetto ai controlli sani. All’interno del gruppo dei pazienti, una variante all’interno del gene TLR2 era fortemente collegata a livelli più alti di IL-8. Diverse varianti dentro e vicino al gene TLR4 erano associate a un aumento di IL-6 e TNF-α, in alcuni casi solo nei pazienti, in altri sia nei pazienti che nei controlli. Molte di queste varianti si trovano in porzioni di DNA che funzionano come interruttori o potenziatori per cellule immunitarie come monociti, neutrofili e linfociti B, e si prevede che possano modificare la facilità con cui proteine regolatorie chiave si legano, potenzialmente amplificando il segnale TLR e il rilascio di citochine.

Nessun collegamento diretto con memoria e funzioni cognitive

Poiché studi precedenti avevano suggerito che l’infiammazione e l’attività dei TLR potessero contribuire a problemi di memoria, attenzione e comprensione sociale, i ricercatori hanno anche indagato se queste varianti geniche TLR fossero associate alle prestazioni cognitive. Malgrado l’uso di test sensibili e standardizzati di QI, memoria di lavoro, apprendimento, richiamo di storie e abilità nel leggere le emozioni dai volti, non hanno trovato associazioni affidabili tra nessuna delle varianti TLR2 o TLR4 e i punteggi cognitivi né nei pazienti né nei controlli. Questo contrasta con studi più piccoli in altri gruppi etnici e suggerisce che eventuali effetti genetici sulla cognizione, se presenti, sono sottili o dipendono da fattori aggiuntivi.

Cosa significa per la comprensione della schizofrenia

Complessivamente, lo studio sostiene l’idea che alcune persone con schizofrenia portino varianti di geni immunitari che spingono l’organismo verso un’infiammazione basale più elevata, in particolare per citochine come IL-6, IL-8 e TNF-α. Queste differenze genetiche sembrano influenzare la chimica del sangue più chiaramente di quanto non influenzino la capacità cognitiva, almeno in questo campione. Per un lettore non specialistico, il messaggio chiave è che la schizofrenia potrebbe coinvolgere non solo il cervello ma anche uno squilibrio immunitario regolato geneticamente. Identificare profili immunitari a rischio potrebbe un giorno aiutare a personalizzare strategie di prevenzione o trattamento che placano il sistema d’allarme del corpo e, di conseguenza, potrebbero contribuire a proteggere il cervello.

Citazione: Patlola, S.R., Laighneach, A., Morris, D.W. et al. Relevance of polymorphisms in TLR2/4 genes and their association with plasma cytokines for schizophrenia. Genes Immun 27, 203–209 (2026). https://doi.org/10.1038/s41435-026-00383-5

Parole chiave: schizofrenia, sistema immunitario, citochine, recettori Toll-like, variazione genetica