Pertinence des polymorphismes des gènes TLR2/4 et de leur association avec les cytokines plasmatiques dans la schizophrénie

Pourquoi cette recherche est importante

La schizophrénie est généralement considérée comme un trouble cérébral, mais des preuves croissantes suggèrent que le système immunitaire de l’organisme joue également un rôle. Cette étude pose une question très précise aux conséquences importantes : de petites variations héréditaires dans nos gènes immunitaires expliquent-elles en partie pourquoi de nombreuses personnes atteintes de schizophrénie présentent des taux accrus de molécules inflammatoires dans le sang, et ces variations pourraient-elles être liées à des troubles cognitifs ?

Le système d’alerte de l’organisme et la santé cérébrale

Notre système immunitaire repose sur des « cloches d’alarme » moléculaires qui détectent le danger et déclenchent l’inflammation. Deux de ces capteurs, appelés récepteurs de type Toll 2 et 4 (TLR2 et TLR4), se trouvent à la surface des cellules immunitaires et reconnaissent des signes d’infection ou de lésion tissulaire. Lorsqu’ils sont activés, ils provoquent une cascade qui libère de petites protéines appelées cytokines, qui coordonnent la réponse immunitaire. Les cytokines peuvent affecter le cerveau, en particulier durant le développement, et une inflammation chronique de bas grade a été associée à des modifications des connexions cérébrales et des fonctions cognitives. Des travaux antérieurs, y compris par ce groupe de recherche, ont montré que les personnes atteintes de schizophrénie présentent souvent des taux sanguins plus élevés de certaines cytokines et une activité TLR accrue par rapport à des volontaires sains.

Un examen attentif des gènes, du sang et de la cognition

Pour tester si la variation héréditaire des gènes TLR2 et TLR4 contribue à cette inflammation, les chercheurs ont étudié 281 adultes en Irlande : 91 personnes atteintes de schizophrénie stable ou de trouble schizo-affectif et 190 témoins sains. Tous ont fourni des échantillons de sang et passé une batterie de tests cognitifs et de mémoire. L’équipe a mesuré les taux sanguins de quatre cytokines (IL-6, IL-8, IL-10 et TNF-α) et a également stimulé du sang frais en laboratoire pour évaluer l’intensité de la réponse des TLR2 et TLR4. À l’aide d’une puce génétique à haute densité, ils ont balayé des dizaines de variants d’ADN courants dans et autour des gènes TLR2 et TLR4, puis utilisé des modèles statistiques pour tester comment chaque variant était lié aux niveaux de cytokines et aux scores cognitifs, en tenant compte de l’âge, du sexe et de l’indice de masse corporelle.

Différences immunitaires dépendant du génotype

Le schéma qui a émergé est frappant. En groupe, les patients présentaient des niveaux circulants plus élevés des cytokines inflammatoires IL-6 et IL-8, ainsi qu’une activité TLR2 et TLR4 plus forte que les témoins sains. Au sein du groupe de patients, un variant situé dans le gène TLR2 était fortement associé à des niveaux accrus d’IL-8. Plusieurs variants dans et autour du gène TLR4 étaient liés à une augmentation des niveaux d’IL-6 et de TNF-α, parfois uniquement chez les patients, parfois chez les patients et les témoins. Beaucoup de ces variants se trouvent dans des régions d’ADN qui fonctionnent comme des interrupteurs ou des amplificateurs pour des cellules immunitaires telles que les monocytes, les neutrophiles et les cellules B, et ils sont prédits modifier la facilité de fixation de protéines régulatrices clés, ce qui pourrait augmenter le signal TLR et la libération de cytokines.

Aucune liaison directe avec la cognition

Comme des travaux antérieurs suggéraient que l’inflammation et l’activité TLR pouvaient contribuer à des troubles de la mémoire, de l’attention et de la compréhension sociale, les chercheurs ont également examiné si ces variants des gènes TLR suivaient les performances cognitives. Malgré l’utilisation de tests standardisés et sensibles de QI, de mémoire de travail, d’apprentissage, de rappel d’histoire et de capacité à lire les émotions sur un visage, ils n’ont trouvé aucune association fiable entre l’un quelconque des variants TLR2 ou TLR4 et les scores cognitifs, que ce soit chez les patients ou chez les témoins. Cela contraste avec des études plus petites menées dans d’autres groupes ethniques et suggère que tout effet génétique sur la cognition, s’il existe, est subtil ou dépend d’autres facteurs.

Ce que cela signifie pour la compréhension de la schizophrénie

Globalement, l’étude soutient l’idée que certaines personnes atteintes de schizophrénie portent des variants de gènes immunitaires qui inclineraient leur organisme vers une inflammation de base plus élevée, en particulier pour des cytokines telles que IL-6, IL-8 et TNF-α. Ces différences génétiques semblent influencer la chimie sanguine plus nettement qu’elles n’affectent les capacités cognitives, du moins dans cet échantillon. Pour un lecteur non spécialiste, le message clé est que la schizophrénie peut impliquer non seulement le cerveau mais aussi un déséquilibre immunitaire modulé génétiquement. Identifier de tels profils immunitaires à risque pourrait, un jour, aider à adapter des stratégies de prévention ou de traitement visant à calmer le système d’alarme de l’organisme et, par conséquent, contribuer à protéger le cerveau.

Citation: Patlola, S.R., Laighneach, A., Morris, D.W. et al. Relevance of polymorphisms in TLR2/4 genes and their association with plasma cytokines for schizophrenia. Genes Immun 27, 203–209 (2026). https://doi.org/10.1038/s41435-026-00383-5

Mots-clés: schizophrénie, système immunitaire, cytokines, récepteurs de type Toll, variation génétique