Relevantie van polymorfismen in TLR2/4-genen en hun verband met plasmacytokinen bij schizofrenie

Waarom dit onderzoek ertoe doet

Schizofrenie wordt meestal gezien als een hersenaandoening, maar steeds meer bewijs wijst erop dat ook het immuunsysteem van het lichaam een rol speelt. Deze studie stelt een heel specifieke vraag met grote gevolgen: helpen kleine erfelijke veranderingen in onze immuungenen verklaren waarom veel mensen met schizofrenie hogere niveaus van ontstekingsmoleculen in hun bloed hebben, en zouden deze veranderingen gekoppeld kunnen zijn aan problemen met denken?

Het alarmsysteem van het lichaam en hersengezondheid

Ons immuunsysteem vertrouwt op moleculaire “alarmbellen” die gevaar detecteren en ontsteking op gang brengen. Twee van die alarmen, Toll-like receptoren 2 en 4 (TLR2 en TLR4), zitten op immuuncellen en herkennen tekenen van infectie of weefselschade. Wanneer ze worden geactiveerd, zetten ze een kettingreactie in gang die kleine eiwitten vrijgeeft, cytokinen genoemd, die helpen de immuunrespons te coördineren. Cytokinen kunnen de hersenen beïnvloeden, vooral tijdens de ontwikkeling, en langdurige, laaggradige ontsteking wordt in verband gebracht met veranderingen in hersennetwerken en denkprocessen. Eerder werk, ook van deze onderzoeksgroep, toonde dat mensen met schizofrenie vaak hogere bloedwaarden van bepaalde cytokinen en sterkere TLR-activiteit hebben dan gezonde vrijwilligers.

Een nadere blik op genen, bloed en denken

Om te testen of erfelijke variatie in TLR2 en TLR4 bijdraagt aan deze ontsteking, bestudeerden de onderzoekers 281 volwassenen in Ierland: 91 mensen met stabiele schizofrenie of schizoaffectieve stoornis en 190 gezonde controles. Allen gaven bloedmonsters en vulden een reeks tests in voor denken en geheugen. Het team mat bloedniveaus van vier cytokinen (IL-6, IL-8, IL-10 en TNF-α) en stimuleerde vers bloed in het laboratorium om te beoordelen hoe sterk TLR2 en TLR4 reageerden. Met behulp van een hoog-dichtheids genetische chip scanden ze tientallen veelvoorkomende DNA-varianten in en rond de TLR2- en TLR4-genen, en gebruikten statistische modellen om te testen hoe elke variant verband hield met cytokineniveaus en cognitieve scores, rekening houdend met leeftijd, geslacht en lichaamsgewicht.

Immuunverschillen afhankelijk van genetisch type

Het patroon dat naar voren kwam was opvallend. Als groep vertoonden patiënten hogere circulerende waarden van de ontstekingscytokinen IL-6 en IL-8, en sterkere TLR2- en TLR4-activiteit dan gezonde controles. Binnen de patiëntengroep was één variant binnen het TLR2-gen sterk gekoppeld aan hogere IL-8-waarden. Verschillende varianten in en nabij het TLR4-gen werden in verband gebracht met verhoogde IL-6- en TNF-α-waarden, in sommige gevallen alleen bij patiënten, in andere gevallen zowel bij patiënten als controles. Veel van deze varianten bevinden zich in DNA-streken die functioneren als schakelaars of versterkers voor immuuncellen zoals monocyten, neutrofielen en B-cellen, en worden verondersteld te veranderen hoe gemakkelijk sleutelregulatorische eiwitten binden, wat mogelijk het TLR-signaal en de afgifte van cytokinen kan versterken.

Geen direct verband met denken en geheugen

Omdat eerder werk suggereerde dat ontsteking en TLR-activiteit zouden kunnen bijdragen aan problemen met geheugen, aandacht en sociaal begrip, onderzochten de onderzoekers ook of deze TLR-genvarianten samenvielen met cognitieve prestaties. Ondanks het gebruik van gevoelige, gestandaardiseerde tests voor IQ, werkgeheugen, leren, verhaalherinnering en het vermogen om emoties van gezichten af te lezen, vonden ze geen betrouwbare verbanden tussen enige TLR2- of TLR4-variant en denkprestaties bij patiënten of controles. Dit staat in contrast met kleinere studies in andere etnische groepen en suggereert dat eventuele genetische effecten op cognitie, indien aanwezig, subtiel zijn of afhangen van aanvullende factoren.

Wat dit betekent voor het begrip van schizofrenie

Al met al ondersteunt de studie het idee dat sommige mensen met schizofrenie immuungenvarianten dragen die hun lichaam richting een hoger basisniveau van ontsteking duwen, in het bijzonder voor cytokinen zoals IL-6, IL-8 en TNF-α. Deze genetische verschillen lijken de bloedchemie duidelijker te beïnvloeden dan het denkvermogen, althans in deze steekproef. Voor een niet-specialistische lezer is de kernboodschap dat schizofrenie mogelijk niet alleen de hersenen betreft, maar ook een genetisch ingestelde immuunonevenwichtigheid. Het identificeren van zulke risicoprofielen van het immuunsysteem zou op termijn kunnen helpen om preventie- of behandelingsstrategieën af te stemmen die het alarmsysteem van het lichaam kalmeren en daarmee mogelijk de hersenen beschermen.

Bronvermelding: Patlola, S.R., Laighneach, A., Morris, D.W. et al. Relevance of polymorphisms in TLR2/4 genes and their association with plasma cytokines for schizophrenia. Genes Immun 27, 203–209 (2026). https://doi.org/10.1038/s41435-026-00383-5

Trefwoorden: schizofrenie, immuunsysteem, cytokinen, toll-like receptoren, genetische variatie