Значение полиморфизмов в генах TLR2/4 и их связь с плазменными цитокинами при шизофрении

Почему это исследование важно

Шизофрению обычно рассматривают как заболевание мозга, но все больше данных указывает на роль иммунной системы организма. В этом исследовании ставится очень конкретный вопрос с важными последствиями: могут ли крошечные наследуемые изменения в наших иммунных генах объяснять, почему у многих людей с шизофренией повышен уровень воспалительных молекул в крови, и связаны ли эти изменения с нарушениями мышления?

Сигнальная система организма и здоровье мозга

Наша иммунная система опирается на молекулярные «сигнализации», которые обнаруживают опасность и запускают воспаление. Два таких сенсора — рецепторы Toll типа 2 и 4 (TLR2 и TLR4) — находятся на иммунных клетках и распознают признаки инфекции или повреждения тканей. При активации они запускают цепь реакций, приводящую к высвобождению небольших белков — цитокинов, которые координируют иммунный ответ. Цитокины могут влиять на мозг, особенно в период развития, а длительное низкоуровневое воспаление связано с изменениями в проводке мозга и когнитивными нарушениями. Предыдущие работы, в том числе этой исследовательской группы, показали, что у людей с шизофренией часто повышены уровни определённых цитокинов в крови и повышена активность TLR по сравнению со здоровыми добровольцами.

Более тщательный взгляд на гены, кровь и мышление

Чтобы проверить, способствует ли наследственная вариативность в TLR2 и TLR4 этому воспалению, исследователи изучили 281 взрослого в Ирландии: 91 человека со стабильной шизофренией или шизоаффективным расстройством и 190 здоровых контролей. Все давали образцы крови и проходили набор тестов на мышление и память. Команда измеряла уровни четырёх цитокинов в крови (IL-6, IL-8, IL-10 и TNF-α) и также стимулировала свежую кровь в лаборатории, чтобы оценить силу ответа TLR2 и TLR4. С помощью высокоплотного генетического чипа они просканировали десятки распространённых вариантов ДНК в пределах и вокруг генов TLR2 и TLR4, затем использовали статистические модели, чтобы проверить, как каждый вариант связан с уровнями цитокинов и показателями когнитивных тестов, учитывая возраст, пол и массу тела.

Иммунные отличия, зависящие от генотипа

Вышла наглядная картина. В целом пациенты демонстрировали более высокие циркулирующие уровни воспалительных цитокинов IL-6 и IL-8 и более сильную активность TLR2 и TLR4 по сравнению с контролями. Внутри группы пациентов один вариант внутри гена TLR2 был тесно связан с повышенными уровнями IL-8. Несколько вариантов в пределах и рядом с геном TLR4 были связаны с повышенными уровнями IL-6 и TNF-α — иногда только у пациентов, иногда у пациентов и контролей. Многие из этих вариантов расположены в участках ДНК, которые функционируют как переключатели или энхансеры для иммунных клеток, таких как моноциты, нейтрофилы и B-клетки, и, по предсказаниям, могут менять доступность связывания ключевых регуляторных белков, потенциально усиливая сигнал TLR и выброс цитокинов.

Нет прямой связи с когнитивными функциями

Поскольку ранние исследования предполагали, что воспаление и активность TLR могут способствовать проблемам с памятью, вниманием и социальным пониманием, исследователи также проверили, соотносятся ли варианты генов TLR с когнитивными показателями. Несмотря на использование чувствительных стандартизированных тестов интеллекта, рабочей памяти, обучения, воспроизведения рассказа и умения считывать эмоции по лицам, они не обнаружили достоверных связей между какими-либо вариантами TLR2 или TLR4 и когнитивными показателями ни у пациентов, ни у контролей. Это контрастирует с меньшими исследованиями в других этнических группах и указывает на то, что любые генетические эффекты на когнитивные функции, если они есть, слабы или зависят от дополнительных факторов.

Что это значит для понимания шизофрении

В целом исследование поддерживает идею о том, что некоторые люди с шизофренией несут варианты иммунных генов, которые сдвигают их организм к более высокому базовому уровню воспаления, особенно для таких цитокинов, как IL-6, IL-8 и TNF-α. Эти генетические различия, по-видимому, сильнее влияют на биохимию крови, чем на когнитивные способности, по крайней мере в этой выборке. Для неспециалиста ключевое сообщение заключается в том, что шизофрения может затрагивать не только мозг, но и быть связана с генетически настроенным иммунным дисбалансом. Выявление таких уязвимых иммунных профилей однажды может помочь персонализировать стратегии профилактики или лечения, которые успокаивают «сигнализацию» организма и, в свою очередь, могут помочь защитить мозг.

Цитирование: Patlola, S.R., Laighneach, A., Morris, D.W. et al. Relevance of polymorphisms in TLR2/4 genes and their association with plasma cytokines for schizophrenia. Genes Immun 27, 203–209 (2026). https://doi.org/10.1038/s41435-026-00383-5

Ключевые слова: шизофрения, иммунная система, цитокины, рецепторы типа Toll, генетическая вариативность