氨基酸转运蛋白LAT1在围产期协调正常运动功能

这对运动与儿童疾病为何重要

学会流畅地运动是新生儿神经系统必须掌握的最大任务之一。本研究揭示了一种将氨基酸运入神经细胞的单一蛋白如何帮助新生小鼠建立并维持脊髓控制肌肉的神经回路。因为类似的神经回路在人类运动神经元疾病（如脊髓性肌萎缩）中会受损，这项工作提出了一种新的视角，说明早期营养和细胞运输系统如何影响长期运动健康。

神经细胞中的营养闸门

研究人员将注意力集中在一种名为LAT1的蛋白上，它充当大型中性氨基酸的通道——这些氨基酸是多种细胞过程的构件与能量来源——进入特定的神经细胞。LAT1并非在体内均匀分布：它在特定组织和特定时间（包括围产期）被强烈激活。既往研究表明，在小鼠中完全去除LAT1基因会导致严重的大脑发育问题并在出生前或出生后不久导致死亡，但尚不清楚哪些神经细胞类型绝对依赖该转运蛋白才能正常功能。

在特定神经元中关闭LAT1

为明确LAT1的作用，团队培育出一种仅在表达常见神经细胞蛋白突触素1（synapsin 1）的神经元中删除LAT1基因（Slc7a5）的小鼠。这些小鼠在出生时看起来正常，产仔数也如预期，表明早期大脑形成仍可进行。但在生命的最初两周内，幼鼠出现显著的运动问题：它们虚弱、在平衡与协调测试中笨拙，且未能正常增长体重。没有一只存活超过三周，这表明在围产期——当运动回路正在精细化时——对LAT1存在关键依赖。

脊髓受损但大脑保留

当科学家在显微镜下检查神经系统时，发现最显著的损伤出现在下部脊髓——那里居住着直接驱动肢体肌肉的运动神经元。到两周龄时，突变小鼠约有一半的这些运动神经元消失，尤其是那些通常控制强大肌纤维的大型细胞。自我毁灭的细胞迹象和过度的细胞“自我清理”（自噬）更早出现，暗示有一种压力通路导致细胞死亡。脊髓中周围的支持细胞——星形胶质细胞、小胶质细胞和髓鞘形成细胞——也显示出强烈的反应性变化，这是局部损伤的标志。相比之下，参与运动控制的大脑运动皮层和小脑在结构上看起来正常，没有明显的神经元丧失或瘢痕，强调关键损伤集中在下位运动神经元。

肌肉、接头与部分挽救

脊髓运动神经元丧失的后果向外延伸至肌肉。早期肌纤维看似正常，但到第二周它们已缩小，这是萎缩的明显迹象。神经与肌肉之间的连接点，称为神经肌肉接头，其通常复杂的形态丧失，许多接头仅部分被支配或完全与神经纤维断开。为测试细胞死亡通路是否推动了这种衰退，研究团队用卡波肽（calpeptin）处理幼鼠，这是一种可抑制某类程序性细胞死亡的药物。经治疗的动物寿命延长、保留了更多脊髓运动神经元，且神经肌肉接头形态较未治疗的突变体更完整，尽管该治疗并未完全阻止疾病进展。

与儿童运动神经元疾病的联系

由于早期下位运动神经元丧失和神经肌肉接头功能衰退的模式类似脊髓性肌萎缩，研究人员还梳理了若干来自该疾病小鼠模型的大型遗传数据集。在多个独立研究中，他们发现参与氨基酸运输和代谢的基因（包括Slc7a5）在受影响的运动神经元中表达下调，而与细胞死亡和胶质细胞激活相关的基因则上调。这种趋同表明，减弱的氨基酸运输可能是早发性运动神经元疾病的共同线索，且在易感的脊髓运动神经元中维持或增强LAT1功能可能是未来用于诊断或治疗此类疾病的有前景策略。

关于运动健康的要点

简言之，这项工作表明，新生小鼠的某些脊髓运动神经元依赖一种专门的氨基酸“供应之门”来存活并与肌肉形成牢固连接。当通过移除LAT1将这扇门关闭时，神经元关键营养不足、承受应激并走向死亡，导致肌肉无力、萎缩并早逝。通过将这一通路与脊髓性肌萎缩模型中观察到的模式联系起来，该研究突出显示氨基酸运输——尤其是LAT1蛋白——作为理解并最终干预严重早期运动障碍的潜在新切入点。

引用: Sadamori, K., Hiraiwa, M., Horie, T. et al. The amino acid transporter LAT1 coordinates proper motor function at the perinatal stage. Cell Death Dis 17, 345 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08663-8

关键词: 运动神经元, 氨基酸运输, LAT1, 脊髓性肌萎缩, 神经肌肉接头