酸敏感离子通道1a通过影响下丘脑室旁核内促肾上腺皮质释放激素表达神经元的活动，调节雄性小鼠的焦虑和抑郁相关行为

一个微小脑内开关如何塑造我们的应激水平

应激是现代生活中熟悉的一部分，但其背后由大脑中精确的电信号和化学信号驱动。本研究在雄性小鼠中发现了该系统中一个此前未被注意的角色：位于特定指挥应激的神经元上的微小“酸敏感”通道。研究展示了该通道如何增强应激激素及焦虑或抑郁样行为——以及阻断它如何让大脑和身体平静下来——这些发现指向了针对焦虑、抑郁和其他与应激相关疾病的新治疗途径。

身体的主要应激警报系统

当我们面临挑战时，一个称为下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的指挥链会启动。它始于一个小的脑区——下丘脑室旁核（PVN），该处的特殊神经细胞释放促肾上腺皮质激素释放因子（CRH）。CRH向垂体发出信号，垂体再指令位于肾上腺顶部的肾上腺释放大量应激激素，如皮质酮（皮质类固醇在小鼠中常见）。这些激素在短期内对生存至关重要，但如果该警报被过度或频繁激活，可能促成焦虑、抑郁、代谢疾病和高血压。作者探究了位于CRH产生的PVN神经元内的特定离子通道ASIC1a，是否参与设定这一应激警报的增益。

应激神经元中的隐秘阀门

ASIC1a是存在于细胞膜上的蛋白通道，当附近液体变得更酸性时打开，允许包括钙在内的带正电离子涌入细胞。研究团队首先证实了ASIC1a在小鼠的CRH产生PVN神经元中丰度较高。随后他们采用两种互补策略抑制该通道。一种是将高选择性的ASIC1a抑制剂直接注入PVN；另一种是在CRH-Cre小鼠中使用工程化病毒特异性沉默CRH神经元中的ASIC1a基因。在两种情况下，小鼠在探索性测试中表现出较少的焦虑，在经典行为学测验中表现出较少的抑郁样迹象，而总体运动和速度未见改变。与此同时，急性应激后其血中应激激素ACTH和皮质酮水平下降，而基础激素水平保持正常。这些结果共同表明，ASIC1a对日常功能并非必需，但有助于推动对应激的过度反应。

放大观察：从酸性信号到应激激素释放

为探查神经元内部发生的变化，研究人员使用病毒递送的荧光报告蛋白并通过清醒小鼠的光纤读取，记录CRH PVN神经元的实时钙活动。在脚电击或被迫游泳等应激事件中，具有正常ASIC1a的神经元显示出强烈的钙信号爆发，而缺乏ASIC1a的神经元反应明显减弱。在细胞培养中，短暂降低周围溶液的pH（模拟更酸性的环境）显著增加了CRH的释放，但当ASIC1a被阻断或下调时，这一效应被削弱。酸性脉冲还提高了细胞内CRH的产生，在蛋白和信使RNA水平上均可见，且同样依赖于ASIC1a。这些实验将细胞外酸性、ASIC1a通道开启、钙进入和CRH输出增加联系为单一级联反应的各个环节。

内在中继：由钙驱动的信号链

团队进一步解析了钙进入与CRH基因激活之间的信号链。当ASIC1a在酸性条件下被刺激时，活化形式的酶CaMKII水平上升，快速反应的转录因子c-Fos的水平也随之增加，这些因子已知可开启应激相关基因。阻断ASIC1a或其离子流会减少这些变化。使用干扰包含c-Fos的AP-1蛋白复合体的药物，研究人员在培养的神经元中减弱了酸诱导的CRH产生和释放。将此AP-1抑制剂注入小鼠的PVN也缓解了焦虑和抑郁样行为。这些结果支持这样一个模型：ASIC1a驱动的钙信号激活CaMKII和c-Fos，进而推动CRH基因进入更高表达状态，放大应激反应。

这对未来治疗意味着什么

简而言之，该研究将PVN中产生CRH的神经元内的ASIC1a识别为脑主要应激通路上的分子“音量旋钮”。当ASIC1a高度活跃时，应激神经元发放更强，应激激素骤增，动物表现出更多的焦虑和抑郁样行为。通过精确的基因工具或药物降低ASIC1a活性可以在不关闭正常行为的情况下缓和这种反应。尽管该工作在雄性小鼠并聚焦于急性应激，其结果提示，未来针对ASIC1a或其钙驱动信号通路的药物可能为治疗焦虑、抑郁乃至某些代谢疾病等与应激相关疾病提供新的途径。

引用: Yue, J., Zhang, Q., Wang, M. et al. The acid-sensing ion channel 1a modulates anxiety- and depression-related behaviors via its influencing on the activity of corticotropin-releasing hormone-expressing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus in male mice. Transl Psychiatry 16, 189 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03946-2

关键词: 应激反应, 酸敏感离子通道, 促肾上腺皮质激素释放因子, 焦虑与抑郁, 下丘脑-垂体-肾上腺轴