在CAR-T细胞制备期间靶向BCL-2进行治疗可通过非凋亡性适应性改变增强效力

提升抗癌细胞的战斗力

对于某些血液癌症患者，定制的免疫细胞——CAR-T细胞——可以挽救生命。然而，这类活体疗法并不总能达到医生期望的效果或持续时间。该研究探索了一种出人意料的增强手段：在体外短暂暴露于维奈托克拉（一种已用于治疗白血病的口服药物）。不同寻常的是，该药以触发细胞死亡而著称，但在这里用于使治疗性T细胞更为强健，而非将其杀死。

为何当今的细胞疗法需要加强

CAR-T细胞的制备过程是采集患者的T细胞，将其重新设计以识别如CD19等癌症标志物，并在输注前大量扩增。尽管取得了令人瞩目的结果，许多患者仍会复发，原因在于他们的CAR-T细胞会疲惫、死亡或根本无法良好扩增——尤其是当患者的免疫系统已被先前化疗削弱时。研究者正寻求方法来制造更持久、耐疲劳并能长期保持杀伤功能的CAR-T产品。

借用一种抗癌药物来“训练”细胞

维奈托克拉旨在解除癌细胞用以避免程序性细胞死亡的蛋白质BCL-2的保护。作者们设想，如果在CAR-T细胞的体外生长期加入该药物，然后在细胞接触患者之前将其洗去，会发生什么？令人意外的是，针对人类CD19的CAR-T细胞能耐受临床相关剂量的维奈托克拉，且在生长量或其基本构成（如辅助性与杀伤性T细胞的比例或携带工程化受体的细胞比例）上并未出现重大损失或改变。

重编程T细胞而非杀死它们

维奈托克拉并非简单地推动细胞走向死亡，而是触发了一种适应性反应。经处理的CAR-T细胞提高了若干与BCL-2同属家族的生存蛋白水平，使它们在日后遇到肿瘤细胞时更不易死亡。在体外测试中，这些细胞释放了更多关键的攻击分子——如穿孔素、颗粒酶和炎性信号分子——并且更高效且可重复地杀死白血病与淋巴瘤细胞。它们还表现出更少的“疲劳”表面标志，疲劳是一种T细胞在长期刺激后变得迟钝和反应性下降的状态。

细胞线路与能量利用的深层改变

为弄清其内在机制，研究团队对数千个单独CAR-T细胞的基因活性进行了分析。暴露于维奈托克拉的细胞在控制生长、生存和代谢的通路上呈现广泛变化。由STAT5和AKT驱动的信号通路——已知影响T细胞的效力与持久性——更为活跃，而阻断任一通路都会削弱增强的肿瘤杀伤效果。代谢测试显示，经处理的细胞具有更强的线粒体呼吸能力和更大的能量储备，这些特征与更长寿、类似记忆型的T细胞相关。同时，它们仍保有在需要时提高糖代谢以支持效应功能爆发的能力。

益处也适用于经过重度治疗的患者

关键在于，这种方法在起始T细胞状况不佳时也同样有效。研究人员从那些因先前癌症治疗而免疫细胞已受损并显示高疲劳标志的患者中制备CAR-T产品。即便从这种受损的起始材料出发，在制造过程中短期暴露于维奈托克拉依然稳定地提高了这些细胞在小鼠体内控制肿瘤的能力。对BCL-2进行基因改造的实验证实，该效应依赖于该药物的既定靶点，表明BCL-2本身作为T细胞行为的一个调控枢纽。

对未来治疗的潜在意义

简而言之，这项工作表明，短暂用一种定向抗癌药物对CAR-T细胞施加压力可以“训练”它们变得更强而非更弱。维奈托克拉不仅仅作为一种细胞杀伤剂，还能重构T细胞，使其更能存活、更聪明地利用能量，并在输注后更有力地攻击肿瘤。尽管还需更多研究以评估这些益处在患者中的持久性，但这些发现为在下一代细胞疗法制造过程中有目的地利用BCL-2抑制药——以及可能的其他类似药物——作为调节手段打开了大门。

引用: Aboelella, N.S., Park, R., Tang, E. et al. Therapeutic targeting of BCL-2 during CART cell production augments potency through non-apoptotic adaptive changes. Sig Transduct Target Ther 11, 155 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02655-y

关键词: CAR T细胞疗法, 维奈托克拉（venetoclax）, BCL-2, 免疫疗法, 白血病与淋巴瘤