来自 lncRNA1456 的 X 染色体相关癌症多肽（XCP）通过调节 PHF8 组蛋白去甲基化酶活性来影响表观基因组、基因表达和乳腺癌细胞通路

“垃圾”基因组中的隐藏信息

多年来，大部分 DNA 因看似不编码蛋白质而被视为“垃圾”。这项研究表明，其中一些被忽视的遗传材料实际上能产生强有力的、此前未知的蛋白质，影响癌症的生长。通过发现乳腺肿瘤中的这样一种蛋白，研究者揭示了基因调控的新层次，并指向新的诊断与治疗可能性。

明明就在眼前的小蛋白

研究团队将注意力集中在 X 染色体上一段长期被认为仅产生非编码 RNA 的序列，即 lncRNA1456。通过结合 RNA 测序与蛋白检测方法，他们发现该 RNA 实际上包含编码一个由 132 个氨基酸组成的短蛋白的指令，命名为 XCP（X-linked Cancer-associated Polypeptide，X 相关癌症多肽）。XCP 源自覆盖该 RNA 前两段（外显子）的区域。在常见且通常对激素敏感的腔型（luminal）乳腺癌细胞中，XCP 高量表达并主要存在于细胞核内——即 DNA 所在且基因活动受控的区域。

XCP 在身体和肿瘤中的分布

为确认 XCP 是否只是实验人工现象，研究者调查了多种正常人体组织。结果显示，lncRNA1456 及其蛋白 XCP 几乎仅在睾丸和胰腺中天然活跃。相反，在来自大型患者数据库的乳腺癌样本中，lncRNA1456 与 XCP 在肿瘤中强烈激活，而在健康乳腺组织中几乎检测不到。在乳腺癌内部，高水平的 XCP 最常见于侵袭性较低的激素受体阳性肿瘤（腔型 A、腔型 B 和 HER2 富集型），而在更具侵袭性的基底样（basal）肿瘤中较为罕见。这一模式表明，癌细胞可能错误地激活了本应受到严格限制的 X 染色体基因，将一种异常的睾丸相关蛋白转变为与癌症相关的蛋白。

XCP 如何引导肿瘤生长

作者接着探究 XCP 对癌细胞的实际作用。他们构建了可诱导额外表达 XCP 的乳腺癌细胞系，并将这些细胞植入小鼠形成肿瘤。在腔型 MCF-7 细胞中，额外的 XCP 加速了肿瘤生长，表明在这种背景下 XCP 可表现为像癌基因一样的作用。出人意料的是，当相同蛋白在基底型 MDA-MB-231 细胞中强制表达时，肿瘤生长反而变慢，提示在该环境下其具有肿瘤抑制作用。通过分析所得肿瘤的全局基因活性，团队发现 XCP 在不同细胞类型中开启或关闭不同的基因和通路：在腔型细胞中它促进细胞周期和生长程序，而在基底型细胞中它抑制与侵袭和组织重塑相关的通路。因此，同一个小蛋白可根据细胞环境将癌症推动向相反方向发展。

改写表观遗传代码的分子伙伴

深入探查后，研究者在细胞核中寻找与 XCP 物理相互作用的蛋白。他们锁定了 PHF8，这是一种已知能够去除组蛋白上某些化学标记的“擦除者”——这些标记有助于决定邻近基因是处于活跃还是沉默状态。与 XCP 一样，PHF8 也由 X 染色体编码，在睾丸中高表达，并在腔型乳腺癌中升高。实验证明 XCP 与 PHF8 相互结合，并常在相同组织和肿瘤亚型中共存。当团队降低 lncRNA1456（从而降低 XCP）水平时，PHF8 在数百个位点对 DNA 的结合减弱，且这些位点的许多基因发生了表达改变。在生化测定中，单独的 PHF8 对一种特定的抑制性组蛋白标记去除作用仅为温和，但在存在 XCP 时效率大幅提升，且随着 XCP 增多这种增强效应更明显。在细胞内，表达正常版本的 lncRNA1456 会在全基因组范围内降低这些抑制性标记，而无法产生 XCP 的突变版本则不会，强调了真正驱动该效应的是蛋白质本身，而不仅仅是 RNA。

这项发现的重要性

这项工作揭示了一种曾被标为非编码的基因实际上产生了一个小但影响深远的蛋白，该蛋白与表观遗传酶协同作用，重塑了乳腺癌中许多基因的活性。XCP 帮助 PHF8 与染色质结合并增强其去除抑制性化学标记的能力，从而以情境依赖的方式改变与生长相关的通路。对非专业读者而言，关键信息是我们的基因组仍然藏有对疾病有重大影响的隐藏蛋白。XCP 就是一个例子：一种与睾丸相关的 X 染色体蛋白，在乳腺癌中误表达时，通过微调 DNA 这本说明书的读取方式，既可能促进也可能抑制肿瘤生长。随着科学家继续探索这些“隐藏”蛋白，他们可能会发现新的生物标志物和药物靶点——这些在基因组的很大部分被视为非编码时是看不见的。

引用: Gadad, S.S., Camacho, C.V., Gong, X. et al. X-linked cancer-associated polypeptide (XCP) from lncRNA1456 modulates PHF8 histone demethylase activity to regulate the epigenome, gene expression, and cellular pathways in breast cancer. Oncogene 45, 1557–1571 (2026). https://doi.org/10.1038/s41388-026-03740-w

关键词: 乳腺癌, 非编码 RNA, 表观遗传学, 微蛋白, 组蛋白去甲基酶