重复约束应激诱导的术后体感过敏性增强及情感反应增加由β-肾上腺素能受体激活和脊髓NLRP3‑IL‑1β信号传导介导（雄性大鼠）

术后应激为何重要

许多人在手术前会感到紧张或情绪低落，临床上也知道这些情绪会使恢复更加困难且疼痛更明显。本研究用大鼠模型探讨了一个关键问题：术前持续的应激如何改变机体的疼痛系统，使术后疼痛更强烈、持续更久，并带来更强的情绪性痛苦？

构建应激与手术模型

为模拟慢性生活应激，研究人员将雄性大鼠放入狭窄的约束管中，每天6小时，持续3周。这并未造成动物受伤，但限制了正常活动并可靠地诱发应激反应。受应激的大鼠表现出若干类似人类抑郁与慢性应激的体征：体重增加较少、粪便中的应激激素水平升高，以及在标准的绝望样行为测试中表现出更多的不动行为。应激期结束后，所有大鼠在一侧后足接受了一个小切口，这是一个成熟的手术损伤模型，通常会引起约一周内逐渐消退的疼痛感。

更强的疼痛与更负面的情绪

与未受应激但同样接受足部切开的对照大鼠相比，受应激的大鼠对受伤足的触碰和热刺激反应更强烈，这种敏感性持续的时间也更长。但差异不仅在于躯体感觉。通过一系列行为学测试，研究团队发现手术使大鼠更易焦虑、更倾向于回避不愉快的触摸，而既往的应激进一步放大了这些情绪性反应。受应激并接受手术的大鼠如果能通过离开黑暗安全区进入明亮暴露区来避免疼痛刺激，就更愿意这样做，这表明疼痛变得更具回避性且情感上更强烈。

脊髓内部发生了什么变化

脊髓是体与脑之间的重要中继，含有类似免疫细胞的小胶质细胞，它们参与调节疼痛信号。通过检查大鼠的脊髓组织，研究者发现慢性应激与手术联合改变了数百个基因的表达，尤其是与伤口愈合和胶质细胞行为相关的基因。其中一个显著的警报系统是NLRP3–IL‑1β炎性体，这一路径控制强效炎性信使的释放。在受应激并接受手术的大鼠中，小胶质细胞标志物和该炎性体的指标升高，显微图像显示与受伤足相关一侧的脊髓中这些细胞的染色更强。

阻断疼痛“启动”通路

为检验该脊髓警报系统是否真正驱动疼痛加剧，研究团队将药物直接注入脊髓周围。其中一种药物阻断NLRP3，另一种阻断其关键介质IL‑1的受体。两种处理都减轻了术后与应激相关的疼痛回避和触觉敏感性增加，而并非粗暴地消除非应激动物的正常疼痛反应。科学家们还探究了应激激素如何塑造这一过程。阻断经典的类皮质醇受体可以阻止约束引起的绝望样行为，但并不能阻止应激加重术后疼痛。相反，阻断β‑肾上腺素能受体——肾上腺素样信号的靶点——使用常见药物普萘洛尔，既减轻了情绪变化，也缓解了受应激大鼠术后的额外疼痛。

这对准备手术的人意味着什么

综合来看，研究结果表明，持续的应激可以通过肾上腺素相关的信号“预激”脊髓免疫细胞，使得当发生手术损伤时，这些细胞过度反应、释放炎性信使，从而放大疼痛的强度及其情绪负担。尽管这项工作是在雄性大鼠中完成的，并且在任何直接临床干预之前仍需许多步骤，但它强调了情绪、应激与术后疼痛之间的生物学联系。未来，谨慎时机使用抑制β‑肾上腺素能信号或抑制特定脊髓免疫通路的药物，可能有助于保护易感患者免于术后发展为持久且难治的疼痛。

引用: Bella, A., Abdallah, K., Rodrigues-Amorim, D. et al. Repeated restraint stress-induced increase in post-surgical somatosensory hypersensitivity and affective responding is mediated by β-adrenergic receptor activation and spinal NLRP3-IL1β signalling in male rats. Neuropsychopharmacol. 51, 1032–1044 (2026). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02305-x

关键词: 术后疼痛, 慢性应激, 小胶质细胞, β‑肾上腺素能信号, 神经炎症