Aumento da hipersensibilidade somatossensorial pós-cirúrgica e da resposta afetiva induzido por estresse repetido por restrição é mediado pela ativação de receptores β-adrenérgicos e sinalização espinhal NLRP3-IL1β em ratos machos

Por que o estresse importa após a cirurgia

Muitas pessoas se sentem estressadas ou para baixo antes de uma operação, e os médicos sabem que esses estados podem dificultar a recuperação e aumentar a dor. Este estudo usou ratos para explorar uma questão central: como o estresse prolongado antes da cirurgia altera o sistema de dor do corpo para que a dor pós‑operatória fique mais intensa, dure mais e seja mais avassaladora emocionalmente?

Construindo um modelo de estresse e cirurgia

Para mimetizar o estresse crônico da vida, os pesquisadores colocaram ratos machos em tubos de contenção apertados por seis horas por dia durante três semanas. Isso não feriu os animais, mas impediu o movimento normal e desencadeou de forma confiável uma resposta ao estresse. Os ratos estressados exibiram vários sinais que lembram aspectos da depressão humana e do estresse crônico: ganharam menos peso, tiveram níveis mais altos de um hormônio do estresse nas fezes e passaram mais tempo imóveis em um teste padrão de comportamento semelhante ao desespero. Após esse período de estresse, todos os ratos receberam um pequeno corte em uma das patas traseiras, um modelo bem estabelecido de lesão cirúrgica que normalmente causa dor que desaparece em cerca de uma semana.

Dor mais intensa e humor mais sombrio

Em comparação com ratos não estressados que receberam a mesma incisão na pata, os animais estressados reagiram de forma mais intensa ao toque e ao calor na pata lesionada, e essa sensibilidade durou vários dias a mais. Mas a diferença não se restringiu à sensação corporal. Usando uma série de testes comportamentais, a equipe mostrou que a cirurgia deixou os ratos mais ansiosos e mais propensos a evitar toques desagradáveis, e que o estresse prévio ampliou essas respostas emocionais. Ratos operados e estressados aceitavam sair de uma área escura e segura e passar mais tempo em uma zona clara e exposta se isso lhes permitisse evitar estimulação dolorosa, sugerindo que a dor havia se tornado mais aversiva e carregada emocionalmente.

O que muda dentro da medula espinhal

A medula espinhal é um elo-chave entre o corpo e o cérebro, e contém células do tipo imune chamadas microglias que ajudam a moldar os sinais de dor. Ao examinar o tecido espinhal dos ratos, os pesquisadores descobriram que a combinação de estresse crônico com cirurgia alterou a atividade de centenas de genes, especialmente aqueles ligados à cicatrização e ao comportamento das células gliais. Um sistema de alarme particular, conhecido como inflamasoma NLRP3–IL‑1β, destacou-se. Essa via ajuda a controlar a liberação de mensageiros inflamatórios potentes. Em ratos estressados e operados, marcadores de microglia e desse inflamasoma estavam elevados, e imagens microscópicas mostraram coloração mais intensa dessas células no lado da medula espinhal conectado à pata lesionada.

Bloqueando a via que “prepara” a dor

Para testar se esse sistema de alarme espinhal realmente impulsiona a piora da dor, a equipe injetou drogas diretamente ao redor da medula espinhal. Uma droga bloqueou o NLRP3 e outra bloqueou o receptor da IL‑1, um de seus mensageiros-chave. Ambos os tratamentos reduziram os aumentos relacionados ao estresse na evitação da dor e na sensibilidade ao toque após a cirurgia, sem eliminar de forma grosseira a dor normal em animais não estressados. Os cientistas também investigaram como os hormônios do estresse moldam esse processo. Bloquear o receptor clássico do hormônio do estresse para sinais semelhantes ao cortisol preveniu o comportamento semelhante ao desespero causado pela contenção, mas não impediu que o estresse agravasse a dor pós‑cirúrgica. Em contraste, bloquear os receptores β‑adrenérgicos — alvos de sinais semelhantes à adrenalina — usando o medicamento comum propranolol aliviou tanto as alterações emocionais quanto a dor extra após a cirurgia em ratos estressados.

O que isso significa para pessoas que enfrentam cirurgia

Em conjunto, os achados sugerem que o estresse contínuo pode “preparar” as células imunes espinhais por meio de sinais ligados à adrenalina, de modo que quando ocorre uma lesão cirúrgica essas células reagem em excesso, liberam mensageiros inflamatórios e amplificam tanto a intensidade da dor quanto seu fardo emocional. Embora este trabalho tenha sido feito em ratos machos e muitos passos ainda sejam necessários antes de qualquer mudança direta no tratamento, ele destaca ligações biológicas entre humor, estresse e dor pós‑cirúrgica. No futuro, o uso cuidadosamente cronometrado de medicamentos que acalmem a sinalização β‑adrenérgica ou atenúem vias imunes espinhais específicas pode ajudar a proteger pacientes vulneráveis de desenvolver dor persistente e de difícil tratamento após cirurgia.

Citação: Bella, A., Abdallah, K., Rodrigues-Amorim, D. et al. Repeated restraint stress-induced increase in post-surgical somatosensory hypersensitivity and affective responding is mediated by β-adrenergic receptor activation and spinal NLRP3-IL1β signalling in male rats. Neuropsychopharmacol. 51, 1032–1044 (2026). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02305-x

Palavras-chave: dor pós-cirúrgica, estresse crônico, microglia, sinalização beta-adrenérgica, neuroinflamação