Адапален, агонист RAR, оказывает противовоспалительное действие, регулируя поляризацию макрофагов через сигнальные пути, опосредованные RARβ

Почему препарат для кожи важен для здоровья всего организма

Адапален наиболее известен как местный гель от акне, но это исследование показывает, что его возможности могут быть значительно шире. Авторы демонстрируют, что при пероральном введении мышам адапален способен успокаивать гиперактивные иммунные клетки, защищать печень от тяжелой инфекции и повреждений, вызванных жирной диетой, и даже повышать выживаемость при модели сепсиса. Для читателей, которым интересно, как повседневный дерматологический препарат можно перепрофилировать для борьбы с угрожающим жизни воспалением и метаболическими заболеваниями, эта работа открывает любопытную перспективу.

Первые линии иммунитета, которые могут вредить или исцелять

Наш организм опирается на макрофаги — «больших поедателей» иммунной системы — чтобы обнаруживать микробы, убирать клеточный мусор и координировать воспаление. Эти клетки могут принимать две общие стратегии. В состоянии M1, или провоспалительном режиме, они вырабатывают агрессивные молекулы, помогающие убивать микробы, но которые при чрезмерной активности могут повреждать собственные ткани. В состоянии M2, или антивоспалительном и репаративном режиме, они способствуют разрешению воспаления и поддерживают восстановление. При ожирении, сепсисе и жировой болезни печени макрофаги сдвигаются в сторону состояния M1, подпитывая хроническое низкоуровневое воспаление, которое способствует инсулинорезистентности и образованию рубцовой ткани. Поэтому поиск способов подтолкнуть макрофаги обратно к сбалансированному или склонному к M2 состоянию является важной терапевтической задачей.

Витамин A–связанный переключатель внутри иммунных клеток

Витамин A и его производные, называемые ретиноидами, регулируют множество генов, связываясь с рецепторами ретиноевой кислоты (RAR) внутри клеток. Адапален — синтетический ретиноид, который в высокой степени нацелен на один из этих рецепторов, RARβ. Авторы поставили вопрос: может ли активация RARβ адапаленом перенастроить макрофаги, подвергшиеся действию липополисахарида (LPS), бактериального компонента, вызывающего мощный воспалительный ответ. В мышиных макрофагах LPS резко увеличивал классические воспалительные медиаторы и ферменты. Добавление очень малых доз адапалена понизило эти сигналы в зависимости от концентрации, одновременно усилив маркеры, связанные с более мягким, репаративным состоянием M2. Анализы с помощью проточной цитометрии подтвердили, что популяция клеток сместилась с M1‑подобного поверхностного профиля в сторону M2‑подобного.

Выключение воспалительных цепей и включение программ восстановления

Углубляясь, команда проследила, как адапален перестраивает молекулярную схему внутри макрофагов. LPS обычно включает несколько киназных путей (MAPK и PI3K/Akt) и главный воспалительный переключатель NF‑κB, который затем перемещается в ядро и активирует воспалительные гены. Адапален существенно снизил активацию этих путей и ограничил вход NF‑κB в ядро. Одновременно он усиливал фосфорилирование STAT3 — сигнального белка, известного тем, что способствует проявлениям типа M2. Когда исследователи уменьшали уровни RARβ с помощью генетических методов или блокировали его селективным антагонистом, эффекты адапалена в значительной мере исчезали: уровни воспалительных маркеров вновь повышались, успокаивающие M2‑маркеры падали, а сигнальные пути снова активировались. Это указывает на RARβ как ключевой внутренний переключатель, через который адапален реализует двойное действие — гасит воспалительные цепи и одновременно продвигает программы восстановления.

От культур клеток до больных печеней и целых животных

Чтобы проверить, важны ли эти наблюдения в живых организмах, авторы обратились к мышиным моделям как острого, так и хронического воспаления. В тяжелой модели сепсиса, вызванного LPS, пероральный адапален снижал концентрации воспалительных цитокинов в крови и печени, уменьшал маркеры повреждения печени, улучшал микроскопическую структуру печеночной ткани и значительно повышал выживаемость — от почти наверняка смертельного исхода до высокого уровня выживаемости. У мышей, похудевших с помощью диеты с высоким содержанием жиров (приведших к ожирению), несколько недель перорального приема адапалена снизили воспалительные маркеры в печени, повысили маркеры, связанные с M2, уменьшили активацию тех же киназных путей и сократили накопление жира и коллагена, связанное с жировой болезнью печени и фиброзом. В этих моделях уровни RARβ в печени избирательно увеличивались, что подкрепляет центральную роль этого рецептора.

Что это может значить для будущих терапий

Проще говоря, исследование предполагает, что адапален может действовать как внутренний реостат для макрофагов: он снижает разрушительные воспалительные ответы и одновременно усиливает восстановительные реакции, во многом за счет активации RARβ и подавления последующих сигнальных каскадов. У мышей это выражается в защите от летального сепсиса, уменьшении воспаления печени и сокращении рубцевания при ожирении‑ассоциированной жировой болезни печени. Хотя адапален в настоящее время одобрен только как средство для кожного применения, эти данные поднимают вероятность того, что при соответствующей дозировке системные формы препарата, если они окажутся безопасными в клинических испытаниях у людей, в будущем могли бы помочь лечить воспалительные и метаболические расстройства путем «перевоспитания» собственных иммунных клеток организма.

Цитирование: Lee, N.H., Choi, M.J., Ji, S.M. et al. Adapalene, an RAR agonist, exerts anti-inflammatory effects by regulating macrophage polarization through RAR\(\upbeta\)-mediated signaling pathways. Sci Rep 16, 11385 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-44454-z

Ключевые слова: поляризация макрофагов, адапален, воспаление, сепсис, стеатогепатоз (жировая болезнь печени)