Adapalene, agonista RAR, wywiera działanie przeciwzapalne poprzez regulację polaryzacji makrofagów za pośrednictwem szlaków sygnałowych sprzężonych z RAR $$\upbeta$$

Dlaczego lek na skórę ma znaczenie dla zdrowia całego organizmu

Adapalene jest najbardziej znany jako żel do stosowania miejscowego na trądzik, ale to badanie sugeruje, że jego działanie może być znacznie szersze. Autorzy pokazują, że podawany doustnie myszom adapalene potrafi uspokoić nadmiernie aktywne komórki układu odpornościowego, chronić wątrobę przed uszkodzeniami wywołanymi ciężką infekcją i dietą wysokotłuszczową, a nawet poprawić przeżywalność w modelu posocznicy. Dla czytelników zainteresowanych tym, jak powszechny lek dermatologiczny można by ponownie wykorzystać do zwalczania zagrażającego życiu stanu zapalnego i chorób metabolicznych, praca ta otwiera intrygujące perspektywy.

Komórki odpornościowe na pierwszej linii, które mogą szkodzić lub leczyć

Nasz organizm polega na makrofagach — wędrujących „wielkich zjadaczach” układu odpornościowego — aby wykrywać drobnoustroje, usuwać resztki i koordynować reakcję zapalną. Komórki te mogą przyjmować dwa ogólne stany. W stanie M1, czyli prozapalnym, wydzielają agresywne związki, które pomagają niszczyć mikroby, ale jeśli pozostaną niekontrolowane, mogą uszkadzać własne tkanki. W stanie M2, czyli przeciwzapalnym i naprawczym, pomagają wygaszać zapalenie i wspierać gojenie. W otyłości, posocznicy i stłuszczeniowej chorobie wątroby makrofagi przechylają się ku stanowi M1, napędzając przewlekłe, niskiego stopnia zapalenie, które przyczynia się do insulinooporności i bliznowacenia tkanek. Znalezienie sposobów na przesunięcie makrofagów z powrotem ku stanowi zrównoważonemu lub skłonnemu ku M2 jest zatem ważnym celem terapeutycznym.

Wewnętrzny przełącznik związany z witaminą A w komórkach odpornościowych

Witamina A i jej pochodne, zwane retinoidami, kontrolują wiele genów poprzez wiązanie z receptorami kwasu retinowego (RAR) wewnątrz komórek. Adapalene jest syntetycznym retinoidem, który silnie celuje w jeden z tych receptorów, RARβ. Autorzy sprawdzili, czy aktywacja RARβ przez adapalene może na nowo ustawić makrofagi eksponowane na lipopolisacharyd (LPS), komponent bakteryjny wywołujący silną odpowiedź zapalną. W komórkach makrofagów mysich LPS gwałtownie zwiększał klasyczne mediatory i enzymy zapalne. Dodanie niewielkich ilości adapalene stłumiało te sygnały w sposób zależny od stężenia, jednocześnie zwiększając markery związane z łagodniejszym, naprawczym stanem M2. Analizy cytometrii przepływowej potwierdziły, że populacja komórek przesunęła się z profilu przypominającego M1 w kierunku profilu przypominającego M2.

Wyłączanie obwodów zapalnych i włączanie naprawy

Pogłębiając analizę, zespół zmapował, jak adapalene przeprogramowuje wewnętrzną sieć molekularną makrofagów. LPS zwykle włącza kilka szlaków kinazowych (MAPK i PI3K/Akt) oraz główny przełącznik zapalny NF‑κB, który następnie przemieszczając się do jądra aktywuje geny zapalne. Adapalene istotnie zmniejszał aktywację tych szlaków i ograniczał wejście NF‑κB do jądra. Jednocześnie zwiększał fosforylację STAT3, białka sygnałowego znanego z promocji zachowań typu M2. Gdy badacze zmniejszyli poziomy RARβ za pomocą narzędzi genetycznych lub zablokowali go selektywnym antagonistą, efekty adapalene w dużej mierze zanikły: markery zapalne ponownie wzrosły, kojące markery M2 spadły, a szlaki sygnałowe zostały reaktywowane. Wskazało to na RARβ jako kluczowy wewnętrzny przełącznik, przez który adapalene wywiera swoje podwójne działanie — tłumiąc obwody zapalne i jednocześnie promując programy naprawcze.

Od hodowli komórek do chorych wątrób i całych zwierząt

Aby sprawdzić, czy wyniki z hodowli komórkowych mają znaczenie w organizmach żywych, autorzy sięgnęli po modele mysie ostrego i przewlekłego zapalenia. W ciężkim modelu posocznicy wywołanej LPS, doustne podanie adapalene obniżyło stężenia cytokin zapalnych we krwi i wątrobie, zmniejszyło markery uszkodzenia wątroby, poprawiło strukturę tkanki wątrobowej w mikroskopie i dramatycznie zwiększyło przeżywalność z prawie pewnej śmiertelności do wysokich wskaźników przeżycia. U myszy otyłych na diecie wysokotłuszczowej kilka tygodni doustnego stosowania adapalene obniżyło markery zapalne w wątrobie, zwiększyło markery związane z M2, zmniejszyło aktywację tych samych szlaków kinazowych oraz ograniczyło gromadzenie tłuszczu i kolagenu związane ze stłuszczeniową chorobą wątroby i włóknieniem. W tych modelach poziomy RARβ w wątrobie były selektywnie zwiększone, co wzmacnia centralną rolę tego receptora.

Co to może oznaczać dla przyszłych terapii

Mówiąc prosto, badanie sugeruje, że adapalene może działać jak wewnętrzny regulator dla makrofagów: wycisza destrukcyjne odpowiedzi zapalne, jednocześnie wzmacniając odpowiedzi naprawcze, w dużej mierze poprzez aktywację RARβ i uciszenie kaskad sygnałowych poniżej niego. U myszy przekłada się to na ochronę przed śmiertelną posocznicą, zmniejszenie zapalenia wątroby i ograniczenie bliznowacenia w związku z otyłością. Chociaż adapalene jest obecnie zatwierdzony wyłącznie jako lek skórny, te wyniki sugerują możliwość, że ostrożnie dawkowane, ogólnoustrojowe formy, jeśli okażą się bezpieczne u ludzi, mogłyby w przyszłości pomagać w leczeniu zaburzeń zapalnych i metabolicznych poprzez „przeedukowanie” własnych komórek odpornościowych organizmu.

Cytowanie: Lee, N.H., Choi, M.J., Ji, S.M. et al. Adapalene, an RAR agonist, exerts anti-inflammatory effects by regulating macrophage polarization through RAR\(\upbeta\)-mediated signaling pathways. Sci Rep 16, 11385 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-44454-z

Słowa kluczowe: polaryzacja makrofagów, adapalene, zapalenie, posocznica, stłuszczeniowa choroba wątroby