Adapaleno, un agonista de RAR, ejerce efectos antiinflamatorios regulando la polarización de macrófagos a través de vías de señalización mediadas por RAR $$\upbeta$$

Por qué un medicamento cutáneo importa para la salud de todo el cuerpo

El adapaleno es más conocido como gel tópico para el acné, pero este estudio sugiere que puede tener efectos mucho más amplios. Los investigadores muestran que, administrado por vía oral en ratones, el adapaleno puede calmar células inmunitarias sobreactivadas, proteger el hígado frente a infecciones graves y al daño por dieta rica en grasas, e incluso mejorar la supervivencia en un modelo de sepsis. Para los lectores interesados en cómo un fármaco dermatológico cotidiano podría reconvertirse para combatir la inflamación potencialmente mortal y las enfermedades metabólicas, este trabajo abre una ventana intrigante.

Células inmunitarias de primera línea que pueden dañar o sanar

Nuestro organismo depende de los macrófagos —los “grandes comedores” itinerantes del sistema inmunitario— para detectar gérmenes, eliminar residuos y coordinar la inflamación. Estas células pueden adoptar dos modos generales. En el modo M1, o proinflamatorio, producen moléculas agresivas que ayudan a matar microbios pero que también pueden dañar nuestros propios tejidos si no se controlan. En el modo M2, antiinflamatorio y de reparación, contribuyen a resolver la inflamación y favorecen la curación. En la obesidad, la sepsis y la enfermedad del hígado graso, los macrófagos se sesgan hacia el estado M1, alimentando una inflamación crónica de bajo grado que contribuye a la resistencia a la insulina y a la fibrosis tisular. Encontrar maneras de inclinar a los macrófagos de nuevo hacia un estado equilibrado o tendente a M2 es, por tanto, un objetivo terapéutico importante.

Un interruptor relacionado con la vitamina A dentro de las células inmunitarias

La vitamina A y sus compuestos relacionados, llamados retinoides, regulan muchos genes al unirse a los receptores de ácido retinoico (RAR) dentro de las células. El adapaleno es un retinoide sintético que se dirige con fuerza a uno de estos receptores, RARβ. Los autores se preguntaron si activar RARβ con adapaleno podría reprogramar macrófagos expuestos a lipopolisacárido (LPS), un componente bacteriano que desencadena una poderosa respuesta inflamatoria. En células de macrófagos de ratón, el LPS aumentó bruscamente mensajeros y enzimas inflamatorias clásicas. Añadir pequeñas cantidades de adapaleno redujo estas señales de forma dependiente de la concentración, mientras al mismo tiempo aumentaba marcadores asociados con el estado más moderado y reparador M2. Análisis por citometría de flujo confirmaron que la población celular cambió alejándose de un patrón superficial tipo M1 hacia uno tipo M2.

Apagando circuitos inflamatorios y activando la reparación

Profundizando, el equipo cartografió cómo el adapaleno reconfigura los circuitos moleculares dentro de los macrófagos. El LPS normalmente activa varias vías de quinasas (MAPK y PI3K/Akt) y el interruptor maestro inflamatorio NF‑κB, que entonces se traslada al núcleo para activar genes inflamatorios. El adapaleno redujo de forma sustancial la activación de estas vías y limitó la entrada de NF‑κB en el núcleo. Al mismo tiempo, aumentó la fosforilación de STAT3, una proteína de señalización conocida por fomentar comportamientos de tipo M2. Cuando los investigadores redujeron los niveles de RARβ con herramientas genéticas, o lo bloquearon con un antagonista selectivo, el adapaleno perdió en gran medida estos efectos: los marcadores inflamatorios volvieron a aumentar, los marcadores calmantes de M2 cayeron y las vías de señalización se reactivaron. Esto señaló a RARβ como el interruptor interno clave mediante el cual el adapaleno ejerce su doble acción: amortiguar circuitos inflamatorios mientras promueve programas de reparación.

De cultivos a hígados enfermos y animales completos

Para comprobar si estos hallazgos en cultivo celular son relevantes en organismos vivos, los autores recurrieron a modelos murinos de inflamación aguda y crónica. En un modelo severo de sepsis inducida por LPS, el adapaleno oral redujo citoquinas inflamatorias en sangre y en hígado, disminuyó marcadores de daño hepático, mejoró la estructura del tejido hepático al microscopio y mejoró de forma dramática la supervivencia, pasando de una muerte casi segura a tasas altas de supervivencia. En ratones obesos por dieta alta en grasas, varias semanas de adapaleno oral redujeron marcadores inflamatorios en el hígado, aumentaron marcadores asociados a M2, disminuyeron la activación de las mismas vías de quinasas y atenuaron la acumulación de grasa y colágeno vinculada a la enfermedad del hígado graso y la fibrosis. En estos modelos, los niveles hepáticos de RARβ se incrementaron selectivamente, reforzando el papel central de este receptor.

Qué podría significar esto para tratamientos futuros

En pocas palabras, el estudio sugiere que el adapaleno puede actuar como un reóstato interno para los macrófagos: reduce las respuestas inflamatorias destructivas y aumenta las respuestas de reparación, en gran medida mediante la activación de RARβ y la atenuación de cascadas de señalización aguas abajo. En ratones, esto se traduce en protección frente a sepsis letal, reducción de la inflamación hepática y menor cicatrización en el hígado graso asociado a la obesidad. Aunque el adapaleno está aprobado actualmente solo como tratamiento cutáneo, estos hallazgos abren la posibilidad de que versiones sistémicas cuidadosamente dosificadas, si se demuestra que son seguras en humanos, podrían algún día ayudar a tratar trastornos inflamatorios y metabólicos reeducando las propias células inmunitarias del organismo.

Cita: Lee, N.H., Choi, M.J., Ji, S.M. et al. Adapalene, an RAR agonist, exerts anti-inflammatory effects by regulating macrophage polarization through RAR\(\upbeta\)-mediated signaling pathways. Sci Rep 16, 11385 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-44454-z

Palabras clave: polarización de macrófagos, adapaleno, inflamación, sepsis, enfermedad del hígado graso