Полиморфизм MTHFR связан с увеличением побочных эффектов и худшими клиническими исходами у пациентов с раком желудка, получавших адъювантную химиотерапию S-1

Почему одни люди переносят одну и ту же таблетку хуже

Два пациента могут принимать одну и ту же химиотерапевтическую таблетку и иметь совершенно разные реакции: один заканчивает курс с незначительным дискомфортом, а другой сталкивается с серьёзными побочными эффектами и более высокой вероятностью рецидива. В этом исследовании задаётся простой, но важный вопрос для людей с раком желудка: могут ли распространённые наследственные различия в нашей ДНК объяснить, кому препарат S-1 подходит, а кому — нет?

Таблетка, созданная чтобы облегчить тяжёлое лечение

S-1 — это пероральная форма химиотерапии, используемая после операции при раке желудка, особенно в Восточной Азии. Вместо непрерывной внутривенной инфузии препарат принимают в виде таблеток в течение года, что упрощает жизнь пациентам. Активная составляющая основана на более старом противоопухолевом агенте 5-фторурациле, а добавленные два вспомогательных компонента меняют его метаболизм в организме. Крупные клинические испытания уже показали, что год терапии S-1 после операции может снизить риск рецидива и продлить выживание. Но не все могут выдержать полный год лечения, и врачи заметили значительную индивидуальную вариабельность в побочных эффектах и пользе терапии.

Ищут подсказки в ДНК у пролеченных пациентов

Исследователи проанализировали 334 пациента со стадииями II–III рака желудка, у которых опухоль была хирургически удалена и которые затем получали адъювантную терапию S-1. На момент включения у всех была сохранена функция жизненно важных органов, и перед химиотерапией им брали кровь для поиска небольших, распространённых различий в ДНК, известных как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP). Команда сосредоточилась на 46 SNP в шести генах, которые участвуют в метаболизме 5-фторурацила и родственных препаратов. Пациентов наблюдали в среднем более семи лет, тщательно фиксируя побочные эффекты лечения, фактически полученные дозы препарата, время без рецидива и общую выживаемость.

Выделяется один распространённый вариант ДНК

Среди всех генетических маркеров особенно заметным оказался вариант в гене MTHFR. Этот полиморфизм, обозначаемый rs1801133, влияет на фермент, регулирующий метаболизм фолатов — витаминов, тесно связанных со сборкой и восстановлением ДНК. У носителей двух копий риск‑аллеля вероятность развития гематологических осложнений, таких как анемия или нейтропения, была примерно в три раза выше. При анализе отдалённых исходов пациенты хотя бы с одной копией риск‑аллеля имели более короткие периоды без рецидива и более низкую общую выживаемость по сравнению с теми, у кого был типичный вариант. Другой ген, участвующий в расщеплении лекарства — CYP2A6 — также показал связь с худшей безрецидивной выживаемостью, но его влияние было слабее и менее последовательным.

Почему этот вариант ДНК может усиливать побочные эффекты и ухудшать исходы

Лабораторные данные из других исследований показывают, что вариант MTHFR снижает активность соответствующего фермента и смещает баланс фолатов внутри клеток. Такая перестройка может усиливать действие 5-фторурацила на ферменты, которые клетки используют для репликации ДНК. Теоретически это могло бы быть полезно — более сильное действие лекарства сильнее атакует опухоль. Но усиленный эффект также затрагивает быстро делящиеся здоровые клетки, особенно в костном мозге, где формируются кровяные клетки. В этом исследовании у пациентов с риск‑аллелем действительно было больше серьёзных гематологических проблем, и, вопреки ожиданиям, они не получали лучшего контроля над опухолью; напротив, в долгосрочной перспективе их исходы были хуже. Авторы предполагают, что сложное взаимодействие между длительным воздействием S-1 и нарушенным фолатным метаболизмом может повреждать здоровые ткани, не обеспечивая дополнительной пользы против опухоли.

Что это может означать для будущей онкологической помощи

Результаты указывают на вариант MTHFR rs1801133 как на потенциальный биомаркер — наследственную подсказку, которая может помочь выявить пациентов с повышенным риском гематотоксичности и худшими результатами при стандартной терапии S-1. Исследование пока не доказывает необходимость менять лечение на основании одного генетического теста, но открывает возможность того, что в будущем генетический скрининг поможет врачам индивидуализировать дозы, усилить наблюдение или рассмотреть альтернативные схемы для пациентов с высоким риском. Проще говоря, работа приближает онкологию к модели, где выбор препарата опирается не только на стадию опухоли, но и на то, как гены конкретного человека обрабатывают лекарство.

Цитирование: Kang, M., Kim, J.W., Lee, J.H. et al. MTHFR polymorphism is associated with increased adverse events and poor clinical outcomes in gastric cancer patients with adjuvant S-1 chemotherapy. Sci Rep 16, 14196 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38429-3

Ключевые слова: рак желудка, химиотерапия S-1, фармакогеномика, полиморфизм MTHFR, токсичность лечения