El polimorfismo MTHFR se asocia con un aumento de eventos adversos y peores resultados clínicos en pacientes con cáncer gástrico tratados con quimioterapia adyuvante S-1

Por qué algunas personas sufren más con la misma pastilla contra el cáncer

Dos pacientes pueden tomar exactamente la misma pastilla de quimioterapia y tener experiencias muy distintas: uno completa el tratamiento con solo molestias leves, mientras que otro enfrenta efectos secundarios graves y una mayor probabilidad de recurrencia del cáncer. Este estudio plantea una pregunta sencilla pero crucial para las personas con cáncer de estómago: ¿pueden las diferencias hereditarias comunes en nuestro ADN ayudar a explicar quién responde bien y quién peor a un fármaco oral ampliamente usado llamado S-1?

Una pastilla diseñada para hacer el tratamiento menos duro

S-1 es una forma oral de quimioterapia utilizada después de la cirugía para el cáncer gástrico, especialmente en Asia oriental. En lugar de requerir una infusión continua en el hospital, S-1 se toma en pastillas durante un año, facilitando la vida de los pacientes. El fármaco se basa en un agente anticancerígeno más antiguo, 5-fluorouracilo, pero añade dos ingredientes auxiliares que modifican cómo se procesa en el cuerpo. Grandes ensayos clínicos ya han demostrado que un año de S-1 tras la cirugía puede reducir el riesgo de recurrencia y ayudar a los pacientes a vivir más tiempo. Pero no todo el mundo tolera un año completo de tratamiento, y los médicos han observado que los efectos secundarios y los beneficios varían mucho entre personas.

Buscando pistas en el ADN de pacientes tratados

Los investigadores estudiaron a 334 personas con cáncer gástrico en estadio II o III que se sometieron a resección quirúrgica y después recibieron S-1 como tratamiento adyuvante (tras la cirugía). Todos los participantes tenían función orgánica adecuada al inicio, y se les extrajo sangre antes de la quimioterapia para buscar pequeñas diferencias comunes en el ADN conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido, o SNP. El equipo se centró en 46 SNP en seis genes que participan en el procesamiento del 5-fluorouracilo y fármacos relacionados. Luego siguieron a los pacientes durante una mediana de más de siete años, registrando cuidadosamente los efectos secundarios del tratamiento, la cantidad de fármaco que cada persona recibió con el tiempo, cuánto tiempo permanecieron libres de enfermedad y la supervivencia global.

Un cambio común en el ADN destaca

Entre todos los marcadores genéticos, una modificación concreta en un gen llamado MTHFR destacó como especialmente relevante. Esta variante, denominada rs1801133, afecta a una enzima que regula el folato, una vitamina estrechamente ligada a la síntesis y reparación del ADN. Las personas que heredaron dos copias de la versión de riesgo tenían aproximadamente tres veces más probabilidad de desarrollar efectos hematológicos, como anemia o recuentos bajos de glóbulos blancos. Al analizar los resultados a largo plazo, los pacientes portadores de al menos una copia de la versión de riesgo tuvieron periodos libres de enfermedad más cortos y una supervivencia global menor que quienes tenían la versión típica. Otro gen implicado en el metabolismo del fármaco, CYP2A6, también mostró una asociación con una peor supervivencia libre de cáncer, pero su efecto fue más débil y menos consistente.

Por qué este cambio en el ADN podría empeorar los efectos secundarios y los resultados

Trabajos de laboratorio de otros estudios han mostrado que la variante de MTHFR reduce la actividad de su enzima, alterando el equilibrio del folato dentro de las células. Este cambio puede hacer que el 5-fluorouracilo sea más potente bloqueando las enzimas que las células cancerosas usan para copiar su ADN. En teoría, eso podría parecer positivo, ya que una acción farmacológica más intensa podría suponer un ataque más fuerte al tumor. Pero ese mismo efecto potenciado también daña células sanas de rápido crecimiento, especialmente en la médula ósea donde se producen las células sanguíneas. En este estudio, los pacientes con la variante de riesgo presentaron efectivamente más problemas hematológicos graves y, de forma inesperada, no obtuvieron un mejor control tumoral; en cambio, tendieron a evolucionar peor a largo plazo. Los autores sugieren que interacciones complejas entre la exposición prolongada al fármaco desde S-1 y la vía del folato alterada pueden dañar tejidos sanos sin aportar beneficio añadido contra el tumor.

Qué podría significar esto para la atención oncológica futura

Los hallazgos señalan la variante MTHFR rs1801133 como un posible biomarcador: una pista heredada que podría identificar a los pacientes con mayor probabilidad de sufrir toxicidad hematológica y de obtener peores resultados con la terapia estándar con S-1. El estudio no prueba aún que el tratamiento deba modificarse basándose en esta única prueba genética, pero plantea la posibilidad de que, en el futuro, el cribado genético ayude a los médicos a ajustar dosis, aumentar la vigilancia o considerar regímenes alternativos para pacientes de mayor riesgo. En términos sencillos, este trabajo acerca la atención del cáncer un paso más a un escenario en el que una pastilla no se elige solo por el estadio tumoral, sino también por la forma en que los genes de cada persona metabolizan el fármaco.

Cita: Kang, M., Kim, J.W., Lee, J.H. et al. MTHFR polymorphism is associated with increased adverse events and poor clinical outcomes in gastric cancer patients with adjuvant S-1 chemotherapy. Sci Rep 16, 14196 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38429-3

Palabras clave: cáncer gástrico, quimioterapia S-1, farmacogenómica, polimorfismo MTHFR, toxicidad del tratamiento