Polimorfismo MTHFR está associado a aumento de eventos adversos e piores desfechos clínicos em pacientes com câncer gástrico tratados com quimioterapia adjuvante S-1

Por que algumas pessoas enfrentam mais dificuldades com a mesma pílula contra o câncer

Dois pacientes podem tomar exatamente a mesma pílula de quimioterapia e ter experiências bem distintas: um completa o tratamento com apenas desconforto leve, enquanto outro enfrenta efeitos adversos graves e maior risco de recidiva. Este estudo faz uma pergunta simples, porém crucial, para pessoas com câncer de estômago: diferenças hereditárias comuns no nosso DNA podem ajudar a explicar quem se sai bem e quem se sai mal com um medicamento oral amplamente usado chamado S-1?

Uma pílula pensada para tornar o tratamento mais fácil

O S-1 é uma forma oral de quimioterapia usada após a cirurgia para câncer gástrico, especialmente no Leste Asiático. Em vez de exigir infusão contínua em hospital, o S-1 é tomado em comprimidos durante um ano, facilitando a vida dos pacientes. O medicamento é baseado em um agente anticâncer mais antigo, o 5-fluorouracil, mas acrescenta dois componentes que alteram como ele é processado no organismo. Grandes ensaios clínicos já mostraram que um ano de S-1 após a cirurgia pode reduzir o risco de recidiva e ajudar os pacientes a viver mais. Mas nem todos toleram um ano completo de tratamento, e os médicos notaram que efeitos colaterais e benefícios variam muito entre as pessoas.

Buscando pistas no DNA de pacientes tratados

Os pesquisadores estudaram 334 pessoas com câncer gástrico em estágio II ou III que tiveram seus tumores removidos cirurgicamente e então receberam S-1 como tratamento adjuvante (pós-cirúrgico). Todos no estudo apresentavam função orgânica adequada no início, e sangue foi coletado antes da quimioterapia para buscar pequenas diferenças genéticas comuns conhecidas como polimorfismos de nucleotídeo único, ou SNPs. A equipe focou em 46 SNPs em seis genes que participam do processamento do 5-fluorouracil e fármacos relacionados. Em seguida, os pacientes foram acompanhados por uma mediana de mais de sete anos, registrando cuidadosamente efeitos adversos do tratamento, quanto de medicamento cada pessoa realmente recebeu ao longo do tempo, por quanto tempo ficaram livres de recidiva e a sobrevida global.

Um variante comum no DNA se destaca

Entre todos os marcadores genéticos, uma alteração particular no gene chamado MTHFR emergiu como especialmente importante. Essa variante, nomeada rs1801133, afeta uma enzima que regula o folato, uma vitamina intimamente ligada à síntese e reparo do DNA. Pessoas que herdaram duas cópias da versão de risco tiveram cerca de três vezes mais probabilidade de desenvolver efeitos hematológicos, como anemia ou contagens baixas de glóbulos brancos. Ao analisar os desfechos a longo prazo, pacientes portadores de ao menos uma cópia da versão de risco apresentaram períodos sem recidiva e sobrevida global mais curtos do que aqueles com a versão típica. Outro gene envolvido na quebra do fármaco, CYP2A6, também mostrou associação com pior sobrevida sem recidiva, mas seu efeito foi mais fraco e menos consistente.

Por que essa alteração no DNA pode agravar efeitos e desfechos

Trabalhos laboratoriais de outros estudos mostraram que a variante do MTHFR reduz a atividade de sua enzima, alterando o equilíbrio do folato dentro das células. Essa mudança pode tornar o 5-fluorouracil mais potente ao bloquear as enzimas que as células cancerosas usam para copiar seu DNA. Em teoria, isso pode parecer benéfico, porque uma ação farmacológica mais forte poderia significar maior ataque ao câncer. Mas o mesmo efeito intensificado também atinge células saudáveis de crescimento rápido, especialmente na medula óssea, onde as células sanguíneas são produzidas. Neste estudo, pacientes com a variante de risco realmente tiveram mais problemas hematológicos graves e, inesperadamente, não apresentaram melhor controle tumoral; em vez disso, tenderam a evoluir pior no longo prazo. Os autores sugerem que interações complexas entre a exposição prolongada ao fármaco pelo S-1 e a via do folato alterada podem lesar tecidos saudáveis sem conferir benefício adicional contra o tumor.

O que isso pode significar para o cuidado oncológico futuro

Os achados apontam a variante MTHFR rs1801133 como um possível biomarcador — uma pista hereditária que poderia identificar pacientes mais propensos a toxicidades hematológicas e a piores resultados com a terapia padrão S-1. O estudo ainda não prova que o tratamento deva ser alterado com base nesse único teste genético, mas levanta a possibilidade de que, no futuro, a triagem genética possa ajudar médicos a ajustar doses, aumentar a vigilância ou considerar regimes alternativos para pacientes de maior risco. Em termos simples, o trabalho aproxima o cuidado do câncer de um cenário em que a escolha de uma pílula não dependa apenas do estágio do tumor, mas também de como os genes de cada pessoa metabolizam o fármaco.

Citação: Kang, M., Kim, J.W., Lee, J.H. et al. MTHFR polymorphism is associated with increased adverse events and poor clinical outcomes in gastric cancer patients with adjuvant S-1 chemotherapy. Sci Rep 16, 14196 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38429-3

Palavras-chave: câncer gástrico, quimioterapia S-1, farmacogenômica, polimorfismo MTHFR, toxicidade do tratamento