オントロジー強化反復による機能性タンパク質の設計と改良

コンピュータにより良いタンパク質を作らせる

タンパク質は、栄養の分解から病原体との闘いまで、細胞内でほとんどすべての作業を担っています。研究者は、より頑丈な産業用酵素や改良された医療用ツールなど、要望に応じた新しいタンパク質を設計したがっていますが、コンピュータ上のアイデアを実際に機能する分子に変えるのは依然として難しい。この研究は、人工知能を実験室と直接結びつけ、タンパク質設計をより迅速に、信頼性高く、制御しやすくすることを目指す新しいシステム、ORIを紹介します。

なぜタンパク質設計は難しいのか

各タンパク質は長いアミノ酸鎖から構成され、鎖のごく小さな変化が分子の折りたたみ方や振る舞いを劇的に変えます。現代のAIはタンパク質の立体構造を予測し、新しい配列を生成することさえできますが、コンピュータ上で良さそうに見えるものと試験管内で実際に機能するものとの間には頑強なギャップがあります。多くの設計は不安定で正しく折りたたまれなかったり、望ましい活性を欠いたりして失敗し、研究者は遅い試行錯誤に頼らざるを得ません。

コンピュータと実験室の間のクローズドループ

ORIフレームワークは、AIモデルと実験結果の間にフィードバックループを作ることでこの問題に取り組みます

実験フィードバックから学ぶ

ORIの特徴は予測で終わらない点にあります。選ばれた設計は合成され、発現性、活性、ストレス下での挙動などが試験されます。これらの結果は強化学習から着想を得た戦略でAIにフィードバックされ、システムは紙上だけでなく実際に成果を上げる配列パターンを徐々に優先するようになります。複数ラウンドを経ることで、AIは実世界の試練をくぐり抜ける候補を提案する能力を高めていきます

より強く、より高温に耐え、二つの機能を持つ酵素の設計

ORIの能力を示すために、著者らは複数の酵素設計課題に適用しました。細菌の細胞壁を分解するリゾチームに対しては、多数の変異体を生成し、実験フィードバックから学ぶことで天然のリゾチームよりもはるかに高い活性を示すバージョンを作り出しました。その中には標準的な参照より約100倍活性が高いものもありました。ORIはキチナーゼ（昆虫の外骨格や菌類に含まれるキチンを分解する酵素）の設計にも使われ、耐熱性の特徴にモデルを導くことで、摂氏約85度でも活性を保つキチナーゼを作成しました。これはほとんどの天然型が耐えられる温度を大きく上回ります。最後に、単一のタンパク質にリゾチームとキチナーゼの両方の活性を組み合わせた設計も行われ、一部の二機能酵素は双方の課題で専門化した天然酵素を上回る性能を示しました。

タンパク質の可能性を探る新しい方法

専門外の人にとって重要な点は、ORIがタンパク質設計を一回限りの予測ではなく、コンピュータモデルとウェットラボの間の継続的な対話に変えることです。システムはタンパク質の型や特性に関する構造化された知識を用いて創造を導き、各新規設計について実験が示すことに注意深く耳を傾けます。このプロセスを繰り返すことで、ORIは天然タンパク質に匹敵するだけでなく、強度、耐熱性、あるいは多用途性においてそれを凌駕することさえあります。これは、医療、産業、環境用途向けにカスタムタンパク質をより効率的かつ確実に開発できる未来を示唆しています。

引用: He, B., Qin, C., Zhao, Y. et al. Functional protein design and enhancement with ontology reinforcement iteration. Nat Commun 17, 4158 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69855-6

キーワード: タンパク質工学, 酵素設計, 人工知能, 耐熱酵素, 多機能タンパク質