Infusione di cellule dendritiche regolatorie derivate dal donatore e precoce sospensione dei farmaci immunosoppressivi nel trapianto di fegato da donatore vivente: uno studio di fase I/IIa

Perché questo studio conta per i pazienti trapiantati

I trapianti di fegato salvano vite, ma la maggior parte dei riceventi deve assumere potenti farmaci anti-rigetto per anni, talvolta per tutta la vita. Questi medicinali proteggono il nuovo organo, ma aumentano il rischio di infezioni, danni renali, diabete, cancro e altri problemi gravi. Questo studio valuta un nuovo modo per aiutare l’organismo ad accettare il fegato trapiantato, in modo che alcuni pazienti possano ridurre in sicurezza o perfino interrompere questi farmaci molto prima del consueto.

Un’infusione di cellule «aiutanti» prima dell’intervento

Il team di ricerca si è concentrato su cellule immunitarie specializzate chiamate cellule dendritiche regolatorie, che agiscono come pacificatrici nel sistema immunitario. Da ciascun donatore vivente hanno prelevato sangue e isolato cellule precursori che sono state coltivate in laboratorio fino a ottenere cellule dendritiche regolatorie derivate dal donatore. Queste cellule sono state progettate per inviare segnali calmanti al sistema immunitario del ricevente, insegnandogli a considerare il fegato del donatore meno come una minaccia. Ciascuno dei 15 pazienti adulti programmati per un trapianto di fegato da donatore vivente ha ricevuto una singola infusione di queste cellule «pacificatrici» del donatore una settimana prima dell’intervento, insieme alla terapia anti-rigetto standard.

Valutare la sicurezza e una graduale sospensione dei farmaci

La prima domanda era se questa infusione pre-operatoria fosse praticabile e sicura. Il team ha prodotto con successo il prodotto cellulare per ogni donatore e ha somministrato l’infusione senza reazioni serie. I pazienti hanno quindi subito il trapianto di fegato e hanno ricevuto il trattamento farmacologico abituale per un anno. Al termine dei 12 mesi, i medici hanno esaminato il tessuto epatico al microscopio per decidere chi appariva sufficientemente stabile da provare ad attenuare i farmaci. Otto dei 13 pazienti che hanno completato il follow-up avevano innesti dall’aspetto calmo e sano e hanno potuto iniziare una sospensione lenta e graduale dei farmaci sotto attento controllo.

Chi ha potuto vivere senza farmaci anti-rigetto?

Tra quegli otto pazienti stabili, quattro sono riusciti a sospendere completamente tutti i farmaci anti-rigetto. Di questi quattro, tre sono rimasti completamente senza farmaci per almeno un anno senza segni di rigetto clinico e sono rimasti privi di terapia per circa tre anni al termine dello studio. Questo stato, in cui il fegato trapiantato continua a funzionare bene senza farmaci permanenti, è detto «tolleranza operativa». In studi precedenti che non avevano utilizzato questa terapia cellulare, solo circa il 13–16% di pazienti adulti attentamente selezionati raggiungeva tale condizione quando veniva tentata la sospensione dei farmaci. In questo piccolo studio, il 37,5% dei pazienti idonei vi è riuscito, suggerendo che l’infusione cellulare potrebbe aumentare le probabilità di stabilità a lungo termine senza farmaci, anche se i numeri sono troppo piccoli per una prova definitiva.

Indizi all’interno del sistema immunitario

Oltre agli esiti clinici, i ricercatori hanno cercato segni di rimodellamento del sistema immunitario. Nel corso di diversi anni di follow-up, gli esami del sangue hanno mostrato livelli più bassi di alcune molecole infiammatorie e un indebolimento delle risposte aggressive dirette specificamente contro il donatore, mentre le risposte verso cellule non correlate restavano più forti. Questi schemi sono coerenti con uno stato più tollerante, meno incline all’attacco verso il fegato trapiantato. È importante che non sia stato osservato un aumento di anticorpi dannosi contro l’organo donatore e che i tassi complessivi di infezioni, complicanze chirurgiche ed episodi di rigetto fossero simili o non peggiori rispetto a quelli osservati in pazienti comparabili che non avevano ricevuto la terapia cellulare.

Cosa significa per il futuro

Per le persone che affrontano un trapianto di fegato, la prospettiva di un corso di farmaci anti-rigetto più breve e più sicuro è molto interessante. Questo studio in fase iniziale mostra che infondere cellule dendritiche regolatorie derivate dal donatore poco prima del trapianto di fegato da donatore vivente è fattibile, sembra sicuro e può aiutare una sotto-popolazione di pazienti a sospendere completamente la terapia mantenendo il nuovo fegato sano. Tuttavia, poiché lo studio è stato piccolo e privo di un gruppo di confronto randomizzato, i risultati sono esplorativi. Ora sono necessari studi più ampi e controllati con cura per confermare se questo approccio aumenti realmente le probabilità di successo a lungo termine senza farmaci e per determinare quali pazienti possano trarne maggior beneficio.

Citazione: Humar, A., Hadjiyannis, Y., Macedo, C. et al. Donor-derived regulatory dendritic cell infusion and early immunosuppressive drug withdrawal in living-donor liver transplantation: a phase I/IIa trial. Nat Commun 17, 3226 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71280-8

Parole chiave: trapianto di fegato, terapia cellulare, sospensione immunosoppressiva, tolleranza immunitaria</keyword<t>> <keyword>cellule dendritiche regolatorie