Irinotecan mit Trifluridin/Tipiracil und Bevacizumab in der Zweitlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms: eine Phase-II-Studie an mehreren Zentren

Warum das für Menschen mit fortgeschrittenem Darmkrebs wichtig ist

Wenn sich Darmkrebs in andere Körperregionen ausbreitet – sogenanntes metastasiertes Kolorektalkarzinom – beginnt die Behandlung meist mit einer intensiven Erstlinienchemotherapie. Bei vielen Patientinnen und Patienten verliert diese anfängliche Therapie jedoch mit der Zeit ihre Wirksamkeit, sodass die Auswahl an weiteren Optionen begrenzt ist. In dieser Studie wurde eine neue Dreifachkombination als Zweitlinientherapie untersucht, mit dem Ziel, das Tumorwachstum länger zu kontrollieren und zugleich die Nebenwirkungen beherrschbar zu halten.

Ein neues Dreifachteam

Die Forschenden richteten sich an Patientinnen und Patienten, deren Tumor bereits auf einen üblichen Erstlinienansatz mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin nicht mehr ansprach. Sie kombinierten drei Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen: Irinotecan, ein etabliertes Chemotherapeutikum; Trifluridin/Tipiracil (auch TAS-102 genannt), ein orales Präparat, das die DNA von Krebszellen auf andere Weise stört als ältere Substanzen; und Bevacizumab, ein zielgerichteter Wirkstoff, der Tumoren die Blutgefäßneubildung entzieht. Die Idee war, den Krebs aus mehreren Richtungen anzugreifen, ohne überwältigende Nebenwirkungen zu erzeugen. Die Patientinnen und Patienten nahmen TAS-102-Tabletten fünf Tage lang alle zwei Wochen ein und erhielten Irinotecan sowie Bevacizumab am ersten Tag jedes zweiwöchentlichen Zyklus intravenös.

Wer an der Studie teilnahm

Diese Phase-II-Studie schloss 60 erwachsene Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom an vier Krankenhäusern in China ein. Alle hatten zuvor eine Behandlung mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin erhalten und niemand hatte zuvor Irinotecan bekommen. Die meisten Tumoren lagen auf der linken Seite des Kolons oder im Rektum, und viele hatten bereits Metastasen in der Leber oder anderen Organen. Mehr als die Hälfte hatte zu einem Zeitpunkt eine Operation zur Entfernung des Primärtumors, sei es kurativ oder zur Linderung von Symptomen. Die Studie war einarmig, das heißt, alle erhielten dasselbe neue Regime; die Ergebnisse wurden mit dem in früheren Studien bekannten Verlauf unter standardmäßigen Zweitlinienbehandlungen verglichen.

Wie gut die Behandlung wirkte

Die Nachbeobachtung lag median bei etwa 13 Monaten. Regelmäßige Tumorscans zeigten, ob der Krebs schrumpfte, stabil blieb oder wuchs. Etwa 18 % der Patientinnen und Patienten zeigten ein deutliches Tumoransprechen, darunter zwei, bei denen die sichtbare Erkrankung in den Scans nicht mehr nachweisbar war. Rechnete man stabile Erkrankungen mit ein, erreichten 83 % der Teilnehmenden zumindest eine gewisse Krankheitskontrolle. Die mittlere Zeit bis zum erneuten Tumorwachstum – die progressionsfreie Überlebenszeit – betrug 6,6 Monate. Das mediane Gesamtüberleben, also die mittlere Überlebenszeit nach Beginn der Behandlung, lag bei 17,3 Monaten. Diese Ergebnisse ähneln denen anderer häufig verwendeter Zweitlinienregime, erreichten jedoch nicht die höhere Ansprechrate, die die Forschenden aufgrund früherer, kleinerer Studien erhofft hatten.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Jede Patientin und jeder Patient erlitt behandlungsbedingte Nebenwirkungen, wie bei intensiven Krebstherapien zu erwarten, die meisten waren jedoch handhabbar. Am häufigsten traten Übelkeit, Haarausfall, Anämie und verringerte weiße Blutkörperchen, insbesondere Neutropenie, auf; Neutrophile sind wichtig für die Infektionsabwehr. Ungefähr die Hälfte der Teilnehmenden entwickelte eine schwere Neutropenie, und eine kleine Anzahl hatte Fieber in Verbindung mit niedrigen Leukozytenzahlen, was eine Behandlung mit wachstumsfördernden Substanzen für weiße Blutkörperchen erforderlich machte. Einige Patientinnen und Patienten benötigten Dosisreduktionen, und eine Person brach die Behandlung wegen starker Übelkeit und Erbrechen ab. Wichtig ist, dass keine Todesfälle direkt auf die Studienmedikamente zurückgeführt wurden; das Nebenwirkungsprofil entsprach im Wesentlichen dem anderer irinotecanbasierter Kombinationen in diesem Setting.

Wer schien am meisten zu profitieren

Die Forschenden suchten auch nach Hinweisen darauf, welche Patientengruppen besonders gut auf das Regime ansprachen. Standardmerkmale wie Alter, Geschlecht, Tumorlage und häufige genetische Veränderungen im Tumor (beispielsweise RAS- oder BRAF-Mutationen) unterschieden nicht klar Responders von Nicht-Responders. Allerdings lebten Patientinnen und Patienten, bei denen der Primärtumor zuvor chirurgisch entfernt worden war, tendenziell länger und hatten eine längere Zeit ohne Krankheitsprogression als jene ohne OP. Diese Beobachtung beweist zwar keinen kausalen Zusammenhang, deutet aber darauf hin, dass die Gesamttumorlast und vorausgegangene chirurgische Maßnahmen die Wirksamkeit dieser Therapie beeinflussen könnten.

Was das für die Zukunft bedeutet

Für Menschen, deren metastasiertes Kolorektalkarzinom auf die Erstlinientherapie mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin nicht mehr anspricht, stellt die Dreifachkombination aus Irinotecan, TAS-102 und Bevacizumab eine realistische Zweitlinienoption dar. Sie kontrolliert die Erkrankung im Mittel über mehrere Monate und weist ein Sicherheitsprofil auf, das mit anderen intensiven Regimen vergleichbar ist. In dieser Studie übertraf sie jedoch nicht eindeutig die bestehenden Standards, weshalb sie noch nicht als neue bevorzugte Option gelten kann. Die Autorinnen und Autoren schließen, dass größere randomisierte Studien, die dieses Regime direkt mit aktuellen Zweitlinienbehandlungen vergleichen, nötig sind, um zu klären, ob es einen tatsächlichen Vorteil hinsichtlich Überleben oder Lebensqualität bietet.

Zitation: Yang, W., Zhang, J., Liang, P. et al. Irinotecan with trifluridine/tipiracil and bevacizumab for second-line metastatic colorectal cancer: a phase II multicenter study. Sig Transduct Target Ther 11, 127 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02634-3

Schlüsselwörter: metastasiertes Kolorektalkarzinom, Zweitlinienchemotherapie, Irinotecan, Trifluridin/Tipiracil, Bevacizumab