针对伴有炎症的早期阿尔茨海默病的 XPro1595：来自 2 期 MINDFuL 试验的结果

为何平息脑内炎症很重要

许多人知道脑内的黏性蛋白沉积在阿尔茨海默病中发挥作用，但较少人意识到慢性脑内炎症也是导致记忆丧失和行为改变的强大驱动因素。本研究测试了一种新药 XPro1595，旨在抑制有害炎症，同时保留有益的免疫防御。对于面临早期阿尔茨海默病的家庭，这项工作探索了靶向炎症是否能以比现有治疗更少的副作用减缓病情进展。

一种降低有害信号的新方法

阿尔茨海默病越来越被视为既是记忆障碍也是大脑的免疫障碍。一个关键分子是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，简称 TNF），它有两种形式：一种游离形式倾向于助长炎症，另一种则锚定在细胞表面，有助于保护脑细胞。常规的 TNF 阻断药会同时抑制两种形式，可能削弱机体防御。XPro1595 的设计目标是仅阻断游离的、促炎的 TNF，同时保留保护性的膜结合形式，以期在不增加感染风险的情况下减少有害的脑内炎症。

谁参与了 MINDFuL 试验

2 期 MINDFuL 试验在 8 个国家招募了早期阿尔茨海默病的老年受试者。所有人都有轻度记忆和认知问题，大多数人有与阿尔茨海默病相关的脑部变化证据。重要的是，参与者血液中也显示持续炎症的迹象，例如 C 反应蛋白升高或存在具有风险的 APOE 基因变体。他们被随机分配每周注射 XPro1595 或安慰剂，持续 24 周。主要结局是一个称为 EMACC 的敏感测试电池，用以追踪记忆、思维速度和心理灵活性的细微变化，以及日常功能、情绪和血液中脑健康标志物的其他测量。

关于认知和行为的研究发现

在 200 名受试者的全部群体中，XPro1595 在主要认知测量上并未显著优于安慰剂。然而，当研究者聚焦于预先规划的一个 100 人亚组——这些人不仅有阿尔茨海默病的淀粉样蛋白迹象，而且至少具有两项炎症标志时，出现了重要的转折。在这一炎症富集的亚组中，接受 XPro1595 的人显示出小但一致的优势：他们在 EMACC 上的认知评分在六个月内与安慰剂组出现分化，并且在延迟记忆测验上表现更好。照护者也报告接受药物者的行为问题较少，特别是躁动和坐立不安，这表明平息炎症可能缓解一些最给家庭带来压力的症状。

血液标志物信号与令人安心的安全性概况

研究团队还观察了与阿尔茨海默病密切相关的两种血液标志物：pTau217，反映有毒 tau 蛋白的堆积；以及 GFAP，表明脑内支持细胞受压。在总体试验人群中，这些标志物在服用 XPro1595 的人中略有上升。但在炎症富集的亚组中，XPro1595 抑制了安慰剂组中通常观察到的上升，提示当炎症水平高时该药可能减缓某些潜在的疾病过程。该治疗总体耐受良好；最常见的副作用是轻微的注射部位反应。值得注意的是，与许多抗淀粉样蛋白药不同，XPro1595 在 MRI 扫描中未引起任何与淀粉样相关的脑水肿或出血，即便是在血管风险较高的参与者中亦然。

这对未来阿尔茨海默病护理可能意味着什么

目前尚不能说 XPro1595 能在所有早期患者中延缓阿尔茨海默病，因为主要研究终点未达成。不过，在同时具有淀粉样蛋白和高炎症的患者中观察到的一致获益模式表明，某些患者可能特别可能对这种以免疫为焦点的疗法产生反应。与清除斑块的抗体相关的脑影像副作用缺失，也提出了 XPro1595 可能可与现有药物联合使用或用于无法安全服用这些药物的人群的可能性。仍需在精心筛选的患者中进行更大规模、时间更长的试验，但这项工作增强了这样一种观点：精准调节大脑的免疫反应可能成为未来阿尔茨海默病治疗策略的重要组成部分。

引用: Jaeger, J., Staats, K.A., Barnum, S. et al. XPro1595 in early Alzheimer’s disease with inflammation: results from the phase 2 MINDFuL trial. npj Dement. 2, 37 (2026). https://doi.org/10.1038/s44400-026-00091-x

关键词: 阿尔茨海默病, 脑内炎症, TNF 抑制剂, 临床试验, 生物标志物