XPro1595 en las primeras fases del Alzheimer con inflamación: resultados del ensayo de fase 2 MINDFuL

Por qué importa calmar la inflamación cerebral

Mucha gente sabe que los depósitos de proteínas pegajosas en el cerebro contribuyen a la enfermedad de Alzheimer, pero menos comprende que la inflamación crónica en el cerebro también es un motor poderoso de la pérdida de memoria y de los cambios de comportamiento. Este estudio evaluó un nuevo fármaco, XPro1595, diseñado para aplacar la inflamación dañina dejando intactas las defensas inmunitarias útiles. Para las familias que afrontan un Alzheimer temprano, el trabajo investiga si dirigir la inflamación podría frenar el deterioro con menos efectos secundarios que los tratamientos actuales.

Una nueva forma de reducir las señales dañinas

La enfermedad de Alzheimer se percibe cada vez más tanto como un trastorno de la memoria como un trastorno inmunitario del cerebro. Un actor clave es una molécula llamada factor de necrosis tumoral, o TNF, que existe en dos formas: una forma libre que suele avivar la inflamación y una forma anclada en la superficie celular que ayuda a proteger las neuronas. Los fármacos estándar que bloquean el TNF inhiben ambas formas, lo que puede debilitar las defensas del cuerpo. XPro1595 fue diseñado para bloquear solo la versión móvil e inflamatoria, preservando la forma protectora, con el objetivo de reducir la inflamación cerebral dañina sin aumentar el riesgo de infecciones.

Quién participó en el ensayo MINDFuL

El ensayo de fase 2 MINDFuL reclutó a personas mayores con Alzheimer en fase temprana en ocho países. Todos presentaban problemas leves de memoria y cognición, y la mayoría tenía evidencia de los cambios cerebrales asociados al Alzheimer. De forma importante, los participantes también mostraban en sangre signos de inflamación en curso, como proteína C reactiva elevada o una variante de riesgo del gen APOE. Fueron asignados al azar para recibir inyecciones semanales de XPro1595 o un placebo durante 24 semanas. El resultado principal fue una batería de pruebas sensibles llamada EMACC, que rastrea cambios sutiles en memoria, velocidad de pensamiento y flexibilidad mental, junto con otras medidas de la función diaria, el estado de ánimo y marcadores sanguíneos de salud cerebral.

Qué halló el estudio sobre cognición y comportamiento

En el conjunto completo de 200 participantes, XPro1595 no superó al placebo en la medida cognitiva primaria. Sin embargo, surgió una vuelta importante cuando los investigadores se centraron en un subgrupo predefinido de 100 participantes que no solo tenían signos de amiloide propios del Alzheimer, sino también al menos dos marcadores inflamatorios. En este grupo enriquecido por inflamación, quienes recibieron XPro1595 mostraron pequeñas pero consistentes ventajas: sus puntuaciones en EMACC se separaron del placebo a lo largo de seis meses, y también obtuvieron mejores resultados en una prueba de memoria retardada. Los cuidadores además reportaron menos problemas de conducta, en particular agitación e inquietud, en las personas que recibieron el fármaco, lo que sugiere que calmar la inflamación puede aliviar algunos de los síntomas que más tensionan a las familias.

Señales en marcadores sanguíneos y un perfil de seguridad tranquilizador

El equipo también analizó dos marcadores sanguíneos estrechamente ligados al Alzheimer: pTau217, que refleja la acumulación de la proteína tau tóxica, y GFAP, que indica estrés en las células de soporte del cerebro. En la población general del ensayo, estos marcadores aumentaron ligeramente en las personas que recibieron XPro1595. Pero en el subgrupo enriquecido por inflamación, XPro1595 atenuó el aumento habitual observado en los que recibieron placebo, lo que sugiere que el fármaco podría ralentizar algunos procesos subyacentes de la enfermedad cuando la inflamación es alta. El tratamiento fue generalmente bien tolerado; el efecto adverso más común fueron reacciones leves en el lugar de la inyección. Cabe destacar que, a diferencia de muchos fármacos antiamiloide, XPro1595 no causó hinchazón ni sangrado cerebral relacionados con amiloide en las resonancias magnéticas, incluso en participantes con mayor riesgo vascular.

Qué puede significar esto para el futuro del cuidado del Alzheimer

Por ahora, no puede afirmarse que XPro1595 ralentice el Alzheimer en todas las personas con enfermedad temprana, porque no se alcanzó el objetivo principal del estudio. Aun así, el patrón consistente de beneficios en quienes tenían tanto amiloide como inflamación elevada sugiere que algunos pacientes podrían ser especialmente propensos a responder a este tipo de terapia centrada en el sistema inmune. La ausencia de los efectos adversos en imágenes cerebrales observados con anticuerpos que eliminan placas también plantea la posibilidad de usar XPro1595 junto a fármacos existentes o en personas que no pueden tomarlos de forma segura. Serán necesarios ensayos más amplios y prolongados en pacientes cuidadosamente seleccionados, pero este trabajo refuerza la idea de que ajustar con precisión la respuesta inmune del cerebro podría convertirse en una parte importante de las estrategias futuras para tratar el Alzheimer.

Cita: Jaeger, J., Staats, K.A., Barnum, S. et al. XPro1595 in early Alzheimer’s disease with inflammation: results from the phase 2 MINDFuL trial. npj Dement. 2, 37 (2026). https://doi.org/10.1038/s44400-026-00091-x

Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer, inflamación cerebral, inhibidores del TNF, ensayo clínico, biomarcadores