XPro1595 nelle fasi iniziali dell’Alzheimer con infiammazione: risultati della fase 2 dello studio MINDFuL

Perché è importante calmare l’infiammazione cerebrale

Molti sanno che i depositi proteici appiccicosi nel cervello svolgono un ruolo nel morbo di Alzheimer, ma in pochi realizzano che l’infiammazione cronica all’interno del cervello è anch’essa un potente motore della perdita di memoria e dei cambiamenti comportamentali. Questo studio ha testato un nuovo farmaco, XPro1595, progettato per attenuare l’infiammazione dannosa lasciando intatte le difese immunitarie utili. Per le famiglie che affrontano forme iniziali dell’Alzheimer, la ricerca esplora se mirare l’infiammazione possa rallentare il declino con effetti collaterali inferiori rispetto ai trattamenti attuali.

Un nuovo modo per attenuare i segnali nocivi

Il morbo di Alzheimer è sempre più visto sia come un disturbo della memoria sia come un disturbo immunitario del cervello. Un attore chiave è una molecola chiamata fattore di necrosi tumorale, o TNF, che esiste in due forme: una forma circolante che tende ad alimentare l’infiammazione e una forma legata alla superficie cellulare che aiuta a proteggere le cellule cerebrali. I normali farmaci che bloccano il TNF spengono entrambe le forme, il che può indebolire le difese dell’organismo. XPro1595 è stato progettato per bloccare solo la forma circolante e infiammatoria, preservando quella protettiva, con l’obiettivo di ridurre l’infiammazione cerebrale dannosa senza aumentare il rischio di infezioni.

Chi ha partecipato allo studio MINDFuL

Lo studio di fase 2 MINDFuL ha arruolato adulti anziani con Alzheimer iniziale in otto paesi. Tutti avevano lievi problemi di memoria e di pensiero, e la maggior parte mostrava segni delle modificazioni cerebrali associate all’Alzheimer. È importante che i partecipanti avessero anche segni ematici di infiammazione in corso, come la proteina C-reattiva elevata o una variante a rischio del gene APOE. Sono stati assegnati in modo casuale a ricevere iniezioni settimanali di XPro1595 o placebo per 24 settimane. L’outcome principale era una batteria di test sensibile chiamata EMACC, che monitora cambiamenti sottili nella memoria, nella velocità di pensiero e nella flessibilità mentale, insieme ad altre misure di funzionamento quotidiano, umore e marcatori ematici di salute cerebrale.

Cosa ha rilevato lo studio su pensiero e comportamento

Nel gruppo complessivo dello studio di 200 persone, XPro1595 non ha superato il placebo sulla misura principale del pensiero. È emerso però un elemento importante quando i ricercatori si sono concentrati su un sottogruppo predefinito di 100 partecipanti che avevano non solo segni di amiloide tipici dell’Alzheimer ma anche almeno due marcatori infiammatori. In questo gruppo arricchito per infiammazione, i soggetti trattati con XPro1595 hanno mostrato vantaggi piccoli ma coerenti: i loro punteggi EMACC si sono distinti rispetto al placebo nell’arco di sei mesi e hanno ottenuto risultati migliori in un test di memoria ritardata. Anche i caregiver hanno riportato meno problemi comportamentali, in particolare agitazione e irrequietezza, nelle persone che ricevevano il farmaco, suggerendo che calmare l’infiammazione può alleviare alcuni dei sintomi che mettono più in difficoltà le famiglie.

Segnali nei marcatori ematici e un profilo di sicurezza rassicurante

Il team ha inoltre esaminato due marcatori ematici strettamente legati all’Alzheimer: pTau217, che riflette l’accumulo della proteina tau tossica, e GFAP, che segnala il sofferenza delle cellule di supporto nel cervello. Nella popolazione generale dello studio, questi marcatori sono aumentati lievemente nelle persone trattate con XPro1595. Ma nel sottogruppo arricchito per infiammazione, XPro1595 ha attenuato l’aumento usuale osservato nel gruppo placebo, suggerendo che il farmaco potrebbe rallentare alcuni processi patologici sottostanti quando l’infiammazione è elevata. Il trattamento è stato generalmente ben tollerato; l’effetto collaterale più comune sono state reazioni lievi nel punto di iniezione. È importante notare che, a differenza di molti farmaci anti-amiloide, XPro1595 non ha causato gonfiore o sanguinamento cerebrale correlati all’amiloide nelle scansioni MRI, nemmeno nei partecipanti a rischio vascolare più elevato.

Cosa potrebbe significare per il futuro della cura dell’Alzheimer

Per ora non si può affermare che XPro1595 rallenti l’Alzheimer in tutte le persone con malattia iniziale, perché l’obiettivo principale dello studio non è stato raggiunto. Tuttavia, lo schema coerente di benefici in chi presentava sia amiloide sia alta infiammazione suggerisce che alcuni pazienti potrebbero essere particolarmente inclini a rispondere a questo tipo di terapia incentrata sul sistema immunitario. L’assenza degli effetti collaterali di imaging cerebrale osservati con gli anticorpi che rimuovono le placche apre anche la possibilità che XPro1595 possa essere usato in combinazione con farmaci esistenti o in persone che non possono assumerli in sicurezza. Saranno necessari studi più ampi e più lunghi su pazienti selezionati con attenzione, ma questo lavoro rafforza l’idea che un’aggiustamento preciso della risposta immunitaria cerebrale potrebbe diventare una parte importante delle strategie terapeutiche future per l’Alzheimer.

Citazione: Jaeger, J., Staats, K.A., Barnum, S. et al. XPro1595 in early Alzheimer’s disease with inflammation: results from the phase 2 MINDFuL trial. npj Dement. 2, 37 (2026). https://doi.org/10.1038/s44400-026-00091-x

Parole chiave: Morbo di Alzheimer, infiammazione cerebrale, inibitori del TNF, trial clinico, biomarcatori