XPro1595 dans la maladie d’Alzheimer précoce avec inflammation : résultats de l’essai de phase 2 MINDFuL

Pourquoi calmer l’inflammation cérébrale est important

Beaucoup savent que des dépôts de protéines adhésives dans le cerveau jouent un rôle dans la maladie d’Alzheimer, mais moins de personnes réalisent que l’inflammation chronique au sein du cerveau est aussi un puissant facteur de perte de mémoire et de changements de comportement. Cette étude a testé un nouveau médicament, XPro1595, conçu pour atténuer l’inflammation nuisible tout en préservant les défenses immunitaires utiles. Pour les familles confrontées à une maladie d’Alzheimer précoce, le travail explore si cibler l’inflammation pourrait ralentir le déclin avec moins d’effets indésirables que les traitements actuels.

Une nouvelle façon d’amoindrir les signaux nocifs

La maladie d’Alzheimer est de plus en plus considérée à la fois comme un trouble de la mémoire et comme un trouble immunitaire du cerveau. Un acteur clé est une molécule appelée facteur de nécrose tumorale, ou TNF, qui existe sous deux formes : une forme libre qui tend à attiser l’inflammation et une forme ancrée à la surface des cellules qui aide à protéger les cellules cérébrales. Les médicaments bloquant le TNF standard inhibent les deux formes, ce qui peut affaiblir les défenses de l’organisme. XPro1595 a été conçu pour bloquer uniquement la forme libre et inflammatoire tout en préservant la forme protectrice, dans le but de réduire l’inflammation cérébrale délétère sans augmenter le risque d’infection.

Qui a participé à l’essai MINDFuL

L’essai de phase 2 MINDFuL a recruté des adultes âgés avec une maladie d’Alzheimer précoce dans huit pays. Tous présentaient des troubles légers de la mémoire et des fonctions cognitives, et la plupart avaient des preuves des changements cérébraux associés à la maladie d’Alzheimer. Fait important, les participants montraient aussi des signes sanguins d’inflammation persistante, comme une protéine C réactive élevée ou une version à risque du gène APOE. Ils ont été assignés au hasard pour recevoir des injections hebdomadaires de XPro1595 ou d’un placebo pendant 24 semaines. Le critère principal était une batterie de tests sensibles appelée EMACC, qui suit les variations subtiles de la mémoire, de la vitesse de réflexion et de la flexibilité mentale, ainsi que d’autres mesures du fonctionnement quotidien, de l’humeur et de marqueurs sanguins de la santé cérébrale.

Ce que l’étude a révélé sur la cognition et le comportement

Sur l’ensemble des 200 participants, XPro1595 n’a pas été supérieur au placebo sur la mesure cognitive principale. Une nuance importante est toutefois apparue lorsque les chercheurs se sont concentrés sur un sous-groupe pré-planifié de 100 participants qui avaient non seulement des signes amyloïdes d’Alzheimer mais aussi au moins deux marqueurs inflammatoires. Dans ce groupe enrichi en inflammation, les personnes traitées par XPro1595 ont montré de petits mais constants avantages : leurs scores cognitifs sur l’EMACC se sont écartés de ceux du placebo sur six mois, et elles ont obtenu de meilleurs scores à un test de mémoire différée. Les aidants ont également rapporté moins de problèmes de comportement, en particulier d’agitation et d’agitation interne, chez les personnes recevant le médicament, suggérant que calmer l’inflammation peut atténuer certains symptômes qui pèsent le plus sur les familles.

Signaux dans les marqueurs sanguins et profil de sécurité rassurant

L’équipe a aussi examiné deux marqueurs sanguins étroitement liés à la maladie d’Alzheimer : le pTau217, qui reflète l’accumulation de la protéine tau toxique, et la GFAP, qui signale le stress des cellules de soutien du cerveau. Dans la population générale de l’essai, ces marqueurs ont légèrement augmenté chez les personnes prenant XPro1595. Mais dans le sous-groupe enrichi en inflammation, XPro1595 a atténué la hausse habituelle observée chez les personnes sous placebo, laissant penser que le médicament pourrait ralentir certains processus pathologiques sous-jacents lorsque l’inflammation est élevée. Le traitement a été généralement bien toléré ; l’effet indésirable le plus fréquent était une réaction locale légère au site d’injection. Notamment, contrairement à de nombreux médicaments anti-amyloïdes, XPro1595 n’a provoqué aucun gonflement cérébral ni saignement associé à l’amyloïde sur les IRM, même chez des participants à risque vasculaire plus élevé.

Ce que cela pourrait signifier pour les futurs soins de la maladie d’Alzheimer

Pour l’instant, on ne peut pas affirmer que XPro1595 ralentit la maladie d’Alzheimer chez toutes les personnes en phase précoce, car l’objectif principal de l’étude n’a pas été atteint. Néanmoins, le schéma cohérent de bénéfices chez ceux présentant à la fois de l’amyloïde et une inflammation élevée suggère que certains patients pourraient être particulièrement susceptibles de répondre à ce type de thérapie axée sur le système immunitaire. L’absence des effets secondaires sur l’imagerie cérébrale observés avec les anticorps dépurateurs de plaques ouvre aussi la possibilité d’utiliser XPro1595 en association avec des médicaments existants ou chez des personnes ne pouvant pas les recevoir en toute sécurité. Des essais plus larges et plus longs, chez des patients soigneusement sélectionnés, seront nécessaires, mais ce travail renforce l’idée que régler avec précision la réponse immunitaire du cerveau pourrait devenir un volet important des stratégies thérapeutiques futures contre la maladie d’Alzheimer.

Citation: Jaeger, J., Staats, K.A., Barnum, S. et al. XPro1595 in early Alzheimer’s disease with inflammation: results from the phase 2 MINDFuL trial. npj Dement. 2, 37 (2026). https://doi.org/10.1038/s44400-026-00091-x

Mots-clés: Maladie d’Alzheimer, inflammation cérébrale, inhibiteurs du TNF, essai clinique, biomarqueurs