巨噬细胞清除凋亡细胞促进炎症消退并加速伤口愈合

为什么我们的身体难以闭合顽固伤口

慢性皮肤创面，例如糖尿病足溃疡，可能持续数月，带来疼痛、感染甚至截肢。本文综述解释了为何有些伤口拒绝愈合，并聚焦一种由称为巨噬细胞的免疫细胞承担的不太为人知的清理工作。当这种清理失败时，炎症会持续燃烧而无法关闭，皮肤也无法正常重建。理解并增强这一天然清除系统，可能带来针对难愈合伤口的新型、创伤更小的治疗方法。

伤口修复的正常节律

健康的皮肤修复分为四个相互重叠的阶段：止血、清理损伤、生成新组织和重塑瘢痕。受伤后不久，血管收缩并形成血凝块，既作为堵塞又作为支架。随后，一波免疫细胞涌入。称为中性粒细胞的先遣者会消灭入侵微生物并消化碎屑。随后进入的单核细胞分化为巨噬细胞，随着时间推移它们会调整自己的行为：早期偏向攻击性和促炎，随后转为缓和和修复取向。危险消退后，皮肤细胞、血管细胞和结缔组织细胞增殖并迁移以关闭创口，同时胶原纤维逐步重组以赋予新组织强度。

当清理失败、伤口停滞不前

在糖尿病、衰老、放射损伤及其他慢性病情中，伤口常常停留在炎症期。高血糖、持续的氧化应激以及来自受损分子的危险信号会扰乱巨噬细胞的成熟与功能。这些细胞不但未能转向修复模式，反而持续处于促炎状态并在伤口部位累积。同时，它们吞噬和消化死亡细胞的能力减弱。结果是死亡或濒死的中性粒细胞堆积，可能破裂并释放刺激性内容物。中性粒细胞形成的额外网状结构及大量炎性分子进一步毒化局部环境。伤口进入恶性循环：持续炎症阻碍组织重建，反过来又产生更多细胞损伤和炎症。

细胞清扫的隐秘过程

论文的核心主题是清除凋亡细胞（efferocytosis），即巨噬细胞对濒死细胞的程序化清除。这并非单一步骤的吞噬。首先，凋亡（程序性死亡）细胞会释放“寻找我”的信号，例如脂质和核苷酸，吸引巨噬细胞靠近。这些濒死细胞还会将特定脂类翻转到细胞外表面，作为“吃我”的标志，这些标志要么被巨噬细胞表面的受体直接识别，要么通过周围液体中的“桥接”蛋白间接识别。随后，巨噬细胞重塑其肌动蛋白骨架以包裹并内化目标，形成一个封闭的囊泡，之后与充满酶的囊体融合以进行消化。分解产物——脂肪、氨基酸、核苷酸——随后被回收或输出，并在此过程中重编程巨噬细胞的代谢，使其转向更平静、促消退的状态，释放抗炎介质和生长因子。

更佳的清除如何拯救慢性伤口

作者综述了多种分子开关，这些开关可增强清除凋亡细胞的能力，从而平息慢性炎症。一些策略提升早期识别，例如增加吸引巨噬细胞的信号或稳定濒死细胞上的“吃我”标志。另一些策略着眼于保护或恢复在慢性疾病中常被切割或下调的关键巨噬细胞受体，或提供将濒死细胞与这些受体连接的桥接分子。更多方法作用于细胞内部，推动能量系统向糖酵解倾斜、微调胆固醇与氨基酸处理，或改善吞噬囊泡与溶酶体的融合。源自ω-3脂肪酸的专门脂质介质也形成正反馈循环：它们在清除过程中产生，进一步增强清理并有助于炎症的消退。总体来看，改善细胞清除不仅是垃圾处理；它通过主动重编程巨噬细胞，支持血管生成、基质重塑和有序的组织修复。

新的治疗构想：帮助这些“帮手”

除了药物和生物分子，综述还强调了新兴的基于细胞和材料的治疗手段。将患者自身的外周血单核细胞注入难愈合伤口，可以补充分化为修复性巨噬细胞的单核细胞，恢复炎症期与愈合期之间的平衡。智能生物材料和敷料可被设计为直接向创面递送促进清除的信号、生长因子或抗氧化化合物。作者还讨论了如何通过靶向线粒体、驯服过度的中性粒细胞网状结构以及管理细胞衰老等手段，共同改善巨噬细胞功能。

这对难愈合伤口患者意味着什么

文章得出结论：细胞清理失败是将许多类型慢性伤口联系起来的共同线索。巨噬细胞的清除凋亡细胞是一个主开关：当它发挥作用时，炎症会在适当时机关闭，伤口进入重建阶段；当它失效时，组织被困在有害的停滞状态。通过设计能恢复或放大这一天然清洁机制的疗法——无论是通过分子、细胞还是智能材料——临床医生有望缩短愈合时间、减少并发症并改善顽固皮肤创面患者的生活质量。

引用: Gao, J., Zhu, D., Wang, J. et al. Macrophage efferocytosis promotes inflammation resolution and accelerates wound healing. Commun Biol 9, 613 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-10107-0

关键词: 伤口愈合, 巨噬细胞, 炎症, 糖尿病足溃疡, 清除凋亡细胞