通过下调IGF1表达并增强抗肿瘤免疫，MCT4缺失抑制肿瘤发生与转移

这项癌症研究为何重要

癌细胞会重塑能量利用方式，这种代谢改造不仅为肿瘤提供燃料，还能帮助肿瘤逃避免疫系统。本研究关注一个单一的转运蛋白MCT4，它将快速生长细胞产生的废物乳酸排出细胞外。通过构建完全缺失MCT4的小鼠，研究者提出了一个简单但有力的问题：如果关闭这个代谢“阀门”，肿瘤是否会生长更慢并更易被免疫系统清除？

肿瘤利用的能量捷径

大多数健康细胞在有氧条件下高效产生能量。相比之下，代谢高度活跃的细胞——包括许多癌细胞——更倾向于更快但“更混乱”的葡萄糖酵解途径，产生大量乳酸。为避免细胞内酸性累积，肿瘤细胞依赖诸如MCT4之类的转运蛋白将乳酸排出到周围组织。在正常组织中，MCT4主要存在于诸如骨骼肌等高强度工作细胞，但对大型癌症数据库的分析显示，许多肿瘤类型（包括乳腺、肺、脑及头颈部肿瘤）都会高水平开启MCT4。肿瘤中MCT4含量较高的患者通常预后更差，这表明该转运蛋白不仅是旁观者，而是驱动侵袭性疾病的积极因子。

构建没有“乳酸阀门”的小鼠

为直接探究MCT4的作用，研究团队使用基因编辑工具生成了完全敲除MCT4基因的BALB/c小鼠。这些动物总体健康，但体型略小，血糖轻度升高，提示MCT4也影响全身代谢。当将乳腺癌（4T1）或肺癌（M109）细胞移植入这些小鼠时，肿瘤生长比正常小鼠慢约40%，并且肺转移减少。正常小鼠的肿瘤在生长过程中会上调MCT4蛋白，而敲除小鼠的肿瘤则保持低MCT4水平。在多种化学诱导的癌症模型——用于乳腺、肺和口腔癌——中，MCT4缺失的小鼠始终表现为病灶更少、体积更小且侵袭性更低。

生长信号与肿瘤微环境

进一步研究中，研究者测量了胰岛素样生长因子1（IGF1）的水平，这是一种促进细胞生长与存活的激素。在健康的MCT4敲除小鼠中，血液中IGF1约比正常动物低45%，且肿瘤周围的体液中IGF1和乳酸显著降低。当研究者向敲除小鼠补充额外的IGF1或乳酸时，肿瘤生长部分恢复，表明MCT4对癌症的支持不仅在于乳酸处理，还通过增强IGF1驱动的生长信号发挥作用。然而这种恢复并不完全，提示还存在其他参与的通路。

唤醒免疫攻击

研究随后转向免疫系统，免疫系统持续巡查组织以发现异常细胞。在基线条件下，正常小鼠与MCT4缺失小鼠的外周血免疫细胞数量相似。但一旦出现肿瘤，差异就非常明显。缺失MCT4的小鼠在血液和肿瘤内均有更多的辅助性T细胞、细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞。它们的巨噬细胞从一种支持肿瘤、促愈合的状态（通常称为M2）转变为更具炎性、抗肿瘤的状态（M1）。研究团队将MCT4的活性与信号分子CCL28水平升高联系起来，CCL28可招募免疫抑制性的髓系来源抑制细胞。敲除小鼠在血液和肿瘤体液中表现出更低的CCL28及更少的这类抑制细胞，有助于将免疫反应的天平倾向于更有效的抗肿瘤反应。

对未来癌症疗法的整体意义

综上所述，这些发现将MCT4定位为连接癌症三大标志的关键开关：改变的代谢、失控的生长信号和局部免疫抑制。在小鼠中移除这一转运蛋白会降低促进生长的IGF1，减少乳酸积累，阻断对免疫抑制细胞的招募，并允许保护性T细胞和自然杀伤细胞更有效地浸润肿瘤。由于缺乏MCT4的小鼠生活基本正常，仅伴有轻度代谢变化，这项工作提示精心设计的MCT4抑制药物可能同时减缓肿瘤生长并增强机体自身的抗肿瘤防御，有望作为现有免疫治疗的有益补充。

引用: Wang, S., Guo, H., Feng, L. et al. MCT4 deficiency suppresses tumor incidence and metastasis by downregulating IGF1 expression and enhancing anti-tumor immunity. Commun Biol 9, 539 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-10002-8

关键词: 癌症代谢, 肿瘤免疫, 乳酸转运蛋白, IGF1信号, MCT4抑制