将5-ALA-PDT与小檗碱联合用于体外多模式治疗膀胱癌细胞

这项研究为何重要

膀胱癌常见、治疗费用高，并且即使经过积极治疗也常常复发。许多肿瘤最终对顺铂等常规化疗药物失去反应，部分原因是一小部分难以消灭的“起始”细胞能够在治疗后存活并重新生长肿瘤。本研究在实验室条件下探索将一种光激活的抗癌疗法与一种天然植物化合物配对，考察这对组合能否更有效地消灭顽固的膀胱癌细胞，包括那些耐药并具有干细胞样行为的细胞。

一种基于光的肿瘤攻击方式

治疗的第一部分称为5-氨基乙酰丙酸介导的光动力疗法，简称5-ALA-PDT。5-ALA是细胞用来合成血红素（血液中的红色颜料）的构件。当外源补充大量5-ALA时，肿瘤细胞倾向于在体内积累一种中间分子——原卟啉IX。这种分子像光捕手：在红色激光照射下会产生高反应性的氧分子，能够破坏细胞结构并触发多种细胞死亡途径。由于癌细胞通常比正常细胞累积更多这种光捕手，5-ALA-PDT可以优先损伤肿瘤而相对保留健康组织。它在早期膀胱癌试验中已显示出前景，但其效力受限于细胞内部清除活性氧的防御机制。

具有抗癌潜力的植物化合物

策略的第二部分是小檗碱，这是一种从东方小檗（Berberis amurensis）中提取的天然生物碱。既往研究表明小檗碱能减缓肿瘤生长、抑制细胞迁移与侵袭，并促进癌细胞凋亡，同时对正常细胞的毒性较低。它还能干扰癌细胞内的多条生存通路，包括一个关键开关NF-κB以及与药物耐受性和细胞迁移相关的其他信号。作者在两条人膀胱癌细胞系（RT112和J82）、其顺铂耐药对应系，以及在特定条件下培养以富集癌症干细胞样球体的变体中研究了小檗碱。他们首先测量每种细胞类型的增殖速度和使细胞存活率减半所需的小檗碱量，然后用这些数值设定联合实验的剂量。

在实验室中如何测试该组合

为了解两种治疗如何相互作用，研究组让细胞暴露于不同浓度的5-ALA，加入不等剂量的小檗碱，然后在受控能量水平下用红色激光照射。他们测定每种细胞类型中原卟啉IX的积累量、产生的活性氧数量以及照射后存活的细胞数。在所有膀胱癌细胞系中，更多的5-ALA会导致更多的原卟啉IX积累，直到饱和点为止。加入小檗碱进一步促进了这种积累，在某些情况下增幅超过八倍，并且通常在细胞暴露于光时增加了造成的损伤。单独使用小檗碱也可抑制细胞增殖、限制迁移与侵袭并诱导细胞死亡，顺铂耐药细胞在很多情况下表现出尤为脆弱的特性。

不同肿瘤细胞，不同反应

该组合在每种细胞类型中的表现并不完全相同，这强调了膀胱癌的多样性。在顺铂耐药的J82 LTT细胞中，随着小檗碱浓度升高，5-ALA-PDT的杀伤效果稳步增强，在最强的条件下几乎消灭了所有存活细胞。相反，一些原代J82细胞及其干细胞样变体在中等小檗碱水平时反应最佳；将剂量进一步推高似乎削弱了光照处理的额外益处，可能是因为存活的细胞加强了它们的防御机制。对于RT112细胞，小檗碱主要在特定5-ALA剂量下改善了5-ALA-PDT的效果，而在顺铂耐药的RT112 LTT系中，5-ALA-PDT本身已非常有效，额外的小檗碱并未提供太多增益。最引人注目的是，RT112的癌症干细胞样球体对该组合高度敏感：适度的5-ALA和小檗碱剂量加上光照就足以将存活率降至接近背景水平，表明这些通常具有韧性的起始细胞可以被选择性打击。

这对未来治疗可能意味着什么

简言之，这项研究表明将一种光激活药物与一种植物衍生化合物配对，可以使膀胱癌细胞（包括化疗耐药和干细胞样细胞）在体外更容易被消灭。小檗碱不仅自身损伤肿瘤细胞，还帮助它们积累更多驱动光动力疗法的光捕手分子，在照射红光时使致命的氧化损伤占上风。具体剂量的组合很重要，且依赖于每个肿瘤的生物学特性，但用低成本增敏剂“调谐”光基疗法的概念颇具前景。该工作是在细胞培养皿中完成的，而非患者身上，因此尚不能证明对人的疗效。不过，它指向了这样一种未来：可对膀胱肿瘤——尤其是那些已躲过标准药物的肿瘤——进行5-ALA-PDT加小檗碱的敏感性筛查，然后用针对性的组合治疗去靶向甚至最顽固的癌症“种子”。

引用: Kabus, M., Aumiller, M., Rühm, A. et al. Combining 5-ALA-PDT with berbamine as an in vitro multimodal therapy approach against bladder cancer cells. Sci Rep 16, 11228 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-46092-x

关键词: 膀胱癌, 光动力疗法, 小檗碱, 顺铂耐药, 癌症干细胞