抑瘤的多株肠球菌通过改善微卫星稳定结直肠癌的抗PD-1/PD-L1疗效

为何你的肠道细菌对结肠癌治疗至关重要

免疫治疗已经改变了某些癌症的疗效，但对于大多数患有常见类型结直肠（结肠）癌的患者而言，这类药物仍然效果有限。本研究探讨了一个简单却有力的设想：能否通过用定制的益生菌混合物有意重塑肠道细菌，从而增强机体的抗癌免疫反应，使常规免疫治疗变得更有效？

一种难治的结肠癌类型

结直肠癌是全球致死率较高的癌症之一。一类称为免疫检查点抑制剂的药物能帮助免疫系统识别并攻击肿瘤，在黑色素瘤和肺癌等某些癌症中取得了显著成功。然而在结肠癌中，只有一小部分携带微卫星不稳定性这一特定遗传特征的患者能显著受益。大多数患者的肿瘤为微卫星稳定型，通常对这些药物反应不佳。如何在这些耐药肿瘤中“唤醒”免疫系统，是肿瘤学中的一大挑战。

为战斗而设计的定制益生菌组合

研究者创建了一种名为抑瘤多株肠球菌（Tumor-Suppressing Multi-Enterobacteria，TSME）的益生菌鸡尾酒，由九株公认的食用级双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌组成。选择这些菌株的理由是它们能耐受胃肠道的酸性与消化过程，常见于健康人群，并有证据表明可支持免疫健康或减缓肿瘤生长。在植入微卫星稳定结直肠肿瘤的小鼠模型中，团队比较了几种治疗方式：单独使用益生菌、单独使用阻断PD-1或PD-L1的免疫治疗药物，或益生菌与免疫治疗联合使用。

更强的肿瘤控制和更多的免疫“战士”

当小鼠同时接受TSME和抗PD-1或抗PD-L1药物时，其肿瘤生长明显比单用药物的动物慢得多。小鼠体重保持良好，表明该益生菌组合耐受性良好。在肿瘤内部，联合治疗比单独免疫治疗招募了更多的CD8+ T细胞——这些“杀伤”免疫细胞能直接摧毁癌细胞。与此同时，血液检测和组织分析显示细胞因子（信号蛋白）呈更健康的平衡：有害的促炎分子如IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α下降，而支持抗肿瘤活性的IFN-γ上升。总体来看，这些改变表明肿瘤从免疫贫乏的“冷”状态转变为对检查点抑制更敏感的活跃“热”状态。

重塑微生物“邻里”

科学家们还研究了益生菌混合物如何改变肠道生态系统。通过对小鼠粪便中细菌DNA进行基因测序，他们发现TSME与抗PD-L1联合使用时，所产生的微生物群落与对照组或单独免疫治疗组相比更为独特和平衡。值得注意的是，联合组中如Akkermansia和Alistipes等细菌的丰度更高，其他研究将这些菌与更佳的新陈代谢、更强的肠道屏障功能以及对癌症免疫治疗更好的反应联系在一起。计算分析表明，新微生物组成与能够支持更有效抗肿瘤免疫反应的功能和通路相关联。

在肿瘤内激活关键免疫通路

为了解肿瘤细胞及其微环境内发生了什么，研究团队使用RNA测序测量了肿瘤组织的基因活性。与单独免疫治疗相比，接受TSME与抗PD-L1联合治疗的小鼠肿瘤显示出数百个基因上调或下调，尤其是参与免疫反应的基因。包括TNF信号通路、细胞因子—受体相互作用和JAK–STAT通路在内的重要通讯通路更为活跃。若干与免疫细胞激活及肿瘤细胞死亡相关的基因被增强，支持了这样一种观点：重塑肠道菌群有助于将肿瘤微环境重编程为更易受免疫攻击的状态。

这对未来癌症护理可能意味着什么

这项在小鼠中完成的工作表明，精心设计的益生菌混合物可以通过同时重建肠道菌群和重塑肿瘤周围的免疫活动，使顽固的结肠肿瘤对现有免疫治疗药物更加敏感。尽管在将该方法用于患者之前还需要更多研究和临床试验，但这项研究指向了一个前景：简单且安全的细菌组合可能成为个体化癌症治疗方案的一部分——帮助免疫系统识别并清除此前对我们最有前途药物存在抵抗的肿瘤。

引用: Su, X., Jin, J., Huang, Y. et al. Tumor-suppressing multi-enterobacteria enhance the anti-PD-1/PD-L1 efficacy in microsatellite stable colorectal cancer. Sci Rep 16, 14069 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-44494-5

关键词: 结直肠癌, 免疫治疗, 肠道微生物组, 益生菌, PD-1 PD-L1