使用拉盖尔小波法的慢性髓性白血病免疫动力学的分形-分数建模

这对血液癌症与免疫系统为何重要

慢性髓性白血病（CML）是一种在多年内发展的血液癌症，而免疫系统则持续尝试将其控制住。医生现在已有强效药物，但仍很难预测病人的癌细胞与免疫细胞随时间的相互作用。本文引入了一种新型数学模型，将肿瘤与免疫反应视为具有“记忆”与复杂结构的耦合动力系统。目标是构建更逼真的工具，最终帮助设计更智能的治疗方案和长期治疗规划。

癌细胞与免疫细胞如何相互作用

作者以一个已有模型为出发点，跟踪CML中的三类关键群体：初始T细胞、效应T细胞和白血病细胞。初始T细胞相当于未经训练的新兵；当它们遇到白血病信号时，部分会分化为效应T细胞，作为前线战士攻击癌细胞。癌细胞本身遵循饱和生长规律：当数量小时增长迅速，随着接近环境所能支持的最大值而放缓。该模型的标准形式使用常微分方程，假定未来的演化仅取决于当前状态，而不依赖于系统如何达到该状态的历史。

向模型加入记忆与粗糙结构

真实的生物过程并非无记忆或光滑。免疫反应取决于以往的遭遇，肿瘤也以不规则、斑块状的方式生长，而不是整齐的球体。为了同时捕捉这两种效应，作者使用所谓的分形–分数算子重建了CML模型。其中一部分由名为分数阶的参数控制，用以编码记忆：系统的未来取决于过去历史的加权累积；另一部分由分形维度控制，用以刻画肿瘤环境的粗糙或“不规则”程度。当两个参数都设为1时，模型退化为经典版本；当它们减小时，历史效应和几何复杂性变得更重要。

保证新方程的行为合理

在信任这样的模型之前，必须证明其解具有生物学意义。作者证明，在合理条件下，他们的方程存在唯一解，且该解随时间保持非负且有界——细胞计数不会变为负数或发散到无穷大。随后他们分析了系统的稳态。在该框架下，完全无肿瘤的状态在数学上是不稳定的：任何微量引入的白血病细胞都会增长。相反，系统会被吸引到一个“肿瘤存在”的平衡态，在该态下癌细胞与免疫细胞共存。利用稳定性理论工具，他们证明了这个共存态不仅在局部稳定，而且具有全局吸引性：所有现实的初始条件都会演化到该态。

为缓慢进展的疾病提供快速数值方法

由于新方程包含记忆和分形效应，计算上比标准方程更难求解。作者开发了一种基于拉盖尔小波的数值技术，拉盖尔小波是一组构成函数，能高效地近似长时间尺度上的行为。该方法将原始问题转化为一个较小的代数方程组，可快速且精确地求解。与更常见的步进时间数值方案相比，采用小波方法在计算量远少的情况下达到相同精度，这对于运行大量模拟或将模型拟合到患者数据非常重要。

模拟对疾病控制揭示的内容

借助这些工具，作者探讨了改变记忆和分形参数如何影响疾病结局。降低分数阶（记忆增强）或降低分形维度（肿瘤几何更不规则）都使白血病群体更快衰减并在长期定居于更低的水平。换言之，一个“有记忆”的系统和在更复杂环境中生长的肿瘤更容易被免疫系统抑制。敏感性分析显示，有两个生物学量主导最终肿瘤规模：癌细胞自身的生长速率以及效应T细胞杀死癌细胞的速率。这与当前结合靶向药物以减慢癌细胞生长和免疫疗法以增强免疫杀伤的治疗策略一致。

对患者与未来研究的意义

简单来说，研究得出的结论是CML不太可能自行消失；系统的自然倾向是达到一个癌细胞与免疫细胞共存的平衡。然而，通过构建包含记忆和结构复杂性的模型，作者能够描述一些使该平衡有利于患者的情形，即长期癌负荷更低。他们的分形–分数框架配合高效数值方法，为未来关于治疗时机和组合的“数字试验”奠定了基础。借助临床数据，同一方法可以实现个性化：为个别患者调整记忆与几何参数，以预测病程并优化治疗方案。

引用: Khirsariya, S.R., Noori, N. Fractal-fractional modeling of chronic myelogenous leukemia immune dynamics using Laguerre wavelets method. Sci Rep 16, 14106 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-43767-3

关键词: 慢性髓性白血病, 肿瘤免疫动力学, 分数微积分, 分形肿瘤建模, 数值小波方法