自身免疫性疾病与缺铁性贫血的因果关系：一项双样本孟德尔随机化研究

这为何与日常健康相关

缺铁性贫血是全球范围内导致疲劳和健康状况不佳的最常见原因之一，但医生并不总是清楚某个特定人群发生贫血的确切原因。本研究提出了一个简明但重要的问题：某些自身免疫性疾病是否实际上会增加发生缺铁性贫血的风险，而不仅仅是与贫血在同一人群中共存？研究者通过使用大规模的遗传数据集而非传统的临床试验，试图解开因果关系，这种方法最终可能改变对高风险患者的监测与治疗策略。

免疫与低铁之间的隐性联系

自身免疫性疾病发生于机体的防御系统错误地攻击自身组织，导致关节、肠道、肾脏和结缔组织等器官的长期炎症。另一个独立的问题是缺铁性贫血，当机体缺乏足够可用铁以生成健康红细胞时就会发生，患者常感疲惫、气短且注意力难以集中。观察性研究长期以来注意到，类风湿关节炎或炎症性肠病等患者常伴有贫血，但这些横断面资料无法证明自身免疫性疾病是否真正增加了缺铁的风险，还是其他共同因素——诸如饮食、用药或失血——在起作用。

将基因作为天然实验

研究人员采用了一种称为孟德尔随机化的方法，将自然存在的遗传差异视为一种终生的“分配”，使个体在某种疾病上具有较高或较低的风险。因为基因在受孕时就决定了，不会被生活方式改变，它们有助于将因果关系从巧合中区分开来。研究团队汇集了八种自身免疫性疾病（类风湿关节炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、乳糜泻、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎和膜性肾病）的大型遗传研究的汇总数据——所有样本均为欧洲血统人员。随后，他们将这些数据与芬兰FinnGen项目中超过15,000例缺铁性贫血患者和近400,000例非患者的遗传数据进行了比较。

遗传证据显示的内容

作者通过多层质量控制筛选出与每种自身免疫性疾病强相关的遗传变异，同时尽量避免那些可能通过其他途径影响贫血的变异。他们的主要统计方法，结合多项敏感性检验，发现在遗传上易患类风湿关节炎、炎症性肠病和溃疡性结肠炎的人群中，缺铁性贫血的风险有小但明确的增加。对于乳糜泻、强直性脊柱炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮和膜性肾病的信号较弱：起初有些与贫血相关，但在研究者剔除基因组中一个复杂的免疫相关区域的变异后，这些关联强度减弱或消失，该区域可能扭曲此类分析结果。

自身免疫活动如何消耗铁

若干生物学途径可以解释为何自身免疫性疾病，尤其是涉及肠道和慢性炎症的疾病，会促使人们趋向缺铁。肠道疾病可导致缓慢的内出血、营养吸收不良或损伤主要吸收铁的上段小肠。关节疾病中长期使用止痛药也会增加胃肠道出血。同时，自身免疫常见的炎性信号会刺激肝脏释放抑制铁释放的激素——肝素（hepcidin），使铁被锁定在储存细胞内并减少从肠道进入血液的通路。其结果可能是绝对的铁丢失、铁利用功能性受阻或两者兼有，导致即使体内总体铁储备并未完全耗尽也出现贫血。

未来的意义

对于患有类风湿关节炎或炎症性肠病的人而言，本研究表明其疾病不仅仅与贫血共存——更可能在一定程度上导致贫血，尽管对每个个体而言风险增幅是有限的。由于自身免疫性疾病与缺铁性贫血都很常见，即便是小幅度的风险上升也可能在整体人群层面导致大量新增病例。因此临床医生或许应更积极地监测这类患者的铁状态，并在铁水平轻微下降时就采取干预以防出现严重症状。与此同时，对于其他自身免疫性疾病中不确定的发现表明，并非每个统计学信号在临床上都具有显著性或已被充分理解；需要在更多不同人群以及不同年龄和性别组中开展进一步研究，以澄清谁最易受影响以及其机制为何。

引用: Chen, W., Wang, Y., Long, H. et al. Causal relationship between autoimmune diseases and iron deficiency anemia: a two-sample mendelian randomization study. Sci Rep 16, 12935 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42356-8

关键词: 自身免疫性疾病, 缺铁性贫血, 炎症性肠病, 类风湿关节炎, 遗传流行病学