来自红海分离株SP51-EGY的Aspergillus unguis新型双重CDK-2/CDK-1抑制剂，具有对结直肠癌细胞的相对选择性：计算与实验研究方法

海洋生物与结肠癌的新希望

结直肠（结肠）癌是全球主要的癌症死亡原因之一，目前的许多治疗方法对健康细胞的损伤几乎与对肿瘤的伤害相当。本研究在寻找更温和、更精确药物的过程中探讨了一种不寻常的盟友：一种从红海分离得到的海洋真菌Aspergillus unguis。通过将细胞实验与先进的计算机模拟相结合，研究人员提出来自该真菌的分子可能选择性地关闭驱动癌细胞生长的关键引擎，同时在很大程度上保护正常细胞。

为何阻断细胞周期至关重要

我们体内的每个细胞在生长和分裂时都遵循一个精确计时的周期。这个周期由称为细胞周期依赖性激酶（CDKs）的酶驱动，它们在主要检查点处起到类似交通信号灯的作用。其中两种，CDK1和CDK2，帮助细胞通过DNA复制和细胞分裂等关键转变。在许多结肠癌中，这些分子开关处于“通行”位置，允许细胞失控生长并抵抗自我毁灭信号。因此，能够同时抑制CDK1和CDK2的药物尤其具有吸引力，但现有化合物常常损害健康组织或在效力与安全性之间缺乏合适平衡。

针对肿瘤细胞的真菌提取物

研究团队在不同条件下培养Aspergillus unguis，并从其菌丝体及培养液中制备了若干提取物。随后他们将这些提取物用于人结肠癌细胞（HCT116）、肝癌细胞和正常视网膜细胞的测试。其中一种来自摇动培养菌丝体的提取物，称为“Sh cell”提取物，表现突出。它在非常低的剂量下即可杀死结肠癌细胞，同时对正常细胞的影响要温和得多，对肝癌细胞系的活性也很小。相比之下，常用化疗药多柔比星对癌细胞虽强效，但对正常细胞也高度毒性。这些结果表明，该真菌提取物含有对结肠癌具有非同寻常选择性的物质。

用计算方法揭示分子作用机制

为了解细胞内可能发生的情况，研究人员用气相色谱-质谱分析了活性提取物，得到了17种候选分子的列表。这些分子中没有已知的抗癌药物。随后他们使用一系列计算（in silico）工具，检查每个化合物如何与CDK1和CDK2的三维结构契合。两种分子（标记为化合物7和化合物14）在对接测试和更详尽的分子动力学模拟中持续表现出最强的结合力，后者跟踪原子随时间的运动。这些模拟表明，两种化合物都嵌入到细胞自身燃料分子ATP通常结合的同一口袋，并与对功能重要的特定蛋白残基相互作用。能量计算显示在参与关键细胞周期转变的CDK1和CDK2复合体中具有稳定且有利的结合。

从细胞死亡到类药物性质

除了它们对CDK1和CDK2的预测性结合外，这两种真菌化合物在计算模型中对吸收、分布、代谢和毒性（ADMET）也显示出令人鼓舞的“类药物”行为。两者的分子大小和溶解性特征位于成功口服药物的范围内，且均未被标记为诱变或致癌。尤其是化合物7，结合力强、结构稳定、预测肠道吸收良好且安全性前景良好。化合物14则显得更偏油性，这可能增加开发难度，但也可能增强其与ATP结合的主要疏水性口袋的结合力。综合这些特征支持了这样一种观点：该真菌提取物对结肠癌的细胞毒性效应至少部分来自这两种分子对CDK1和CDK2的选择性抑制。

这对未来治疗可能意味着什么

对非专业读者来说，结论是这株红海真菌可能蕴含新的小分子，它们像针对性的刹车一样抑制癌细胞分裂，在体外实验中主要针对结肠癌细胞而相对保护正常细胞。到目前为止的证据来自细胞培养实验与计算机模拟的强有力但间接的组合，描绘了一个清晰且可检验的图景：化合物7和14很可能与ATP竞争以阻断CDK1和CDK2，使肿瘤细胞在生命周期的两个关键检查点停滞。作者强调这些化合物的具体结构仍是初步推测，接下来的重要步骤是对纯化的分子进行直接的生化检测。如果得到确认，这些真菌产物可能成为受海洋生命启发的新型结肠癌疗法的起点。

引用: El-Rashedy, A.A., Ibrahim, A.M., Abdel-Aziz, M.S. et al. New predicted dual CDK-2/CDK-1 inhibitors from Aspergillus unguis isolate SP51-EGY with relative selectivity for colorectal cancer cells: a computational and experimental approach. Sci Rep 16, 12181 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41120-2

关键词: 结直肠癌, 细胞周期依赖性激酶, 海洋真菌, 天然产物药物发现, 细胞周期阻滞