Novos inibidores duais previstos de CDK-2/CDK-1 a partir do isolado Aspergillus unguis SP51-EGY com seletividade relativa para células de câncer colorretal: uma abordagem computacional e experimental

Criaturas do mar e uma nova esperança para o câncer de cólon

O câncer colorretal (do cólon) é uma das principais causas de morte por câncer no mundo, e muitos tratamentos atuais danificam células saudáveis quase tanto quanto os tumores. Este estudo explora um aliado incomum na busca por medicamentos mais suaves e precisos: um fungo marinho chamado Aspergillus unguis, isolado do Mar Vermelho. Ao combinar experimentos celulares com simulações computacionais avançadas, os pesquisadores sugerem que moléculas desse fungo podem desligar seletivamente motores-chave do crescimento das células cancerosas, poupando em grande parte as células normais.

Por que interromper o ciclo celular importa

Cada célula do nosso corpo segue um ciclo cuidadosamente cronometrado enquanto cresce e se divide. Esse ciclo é conduzido por enzimas chamadas quinases dependentes de ciclina, ou CDKs, que atuam como semáforos em pontos de verificação principais. Duas delas, CDK1 e CDK2, ajudam as células a passar por transições críticas em que o DNA é copiado e as células se dividem. Em muitos cânceres de cólon, esses interruptores moleculares permanecem na posição de “seguir”, permitindo que as células cresçam descontroladamente e resistam a sinais de autodestruição. Fármacos que conseguem reprimir simultaneamente CDK1 e CDK2 são, portanto, especialmente atraentes, mas compostos existentes muitas vezes prejudicam tecidos saudáveis ou não equilibram potência e segurança adequadamente.

Extratos fúngicos que miram células tumorais

A equipe cultivou Aspergillus unguis sob diferentes condições e preparou vários extratos das células fúngicas e do líquido circundante. Em seguida, testaram esses extratos em células humanas de câncer de cólon (HCT116), células de câncer de fígado e células retinianas normais. Um extrato, obtido a partir do micélio fúngico agitado e denominado extrato “Sh cell”, se destacou. Ele matou células de câncer de cólon em doses muito baixas, enquanto apresentou efeitos muito mais brandos sobre células normais e pouca atividade contra a linha de câncer de fígado. Em comparação, o fármaco quimioterápico comum doxorrubicina foi poderoso contra as células cancerosas, mas também fortemente tóxico para células normais. Esses resultados sugeriram que o extrato fúngico contém substâncias com um grau incomum de seletividade em relação ao câncer de cólon.

Usando computadores para ver como as moléculas funcionam

Para entender o que pode estar ocorrendo dentro das células, os pesquisadores analisaram o extrato ativo por cromatografia gasosa–espectrometria de massas, o que forneceu uma lista de 17 moléculas candidatas. Nenhuma era um fármaco anticâncer conhecido. Em seguida, utilizaram uma série de ferramentas in silico (baseadas em computador) para ver como cada composto poderia se encaixar nas estruturas tridimensionais de CDK1 e CDK2. Duas moléculas, identificadas como composto 7 e composto 14, mostraram consistentemente as interações mais fortes nos testes de docking e em simulações mais detalhadas de dinâmica molecular, que acompanham os movimentos dos átomos ao longo do tempo. Essas simulações sugeriram que ambos os compostos se alojam no mesmo bolso onde a própria molécula de combustível da célula, o ATP, normalmente se liga, e que interagem com blocos construtores proteicos específicos importantes para a função. Cálculos de energia indicaram uma ligação estável e favorável nos complexos com CDK1 e CDK2 envolvidos em transições chave do ciclo celular.

Da morte celular às propriedades semelhantes a fármacos

Além de sua predita afinidade por CDK1 e CDK2, os dois compostos fúngicos também mostraram comportamento “semelhante a fármaco” encorajador em modelos computacionais de absorção, distribuição, metabolismo e toxidade. Ambos tinham tamanhos moleculares e perfis de solubilidade na faixa de medicamentos orais bem-sucedidos, e nenhum foi sinalizado como mutagênico ou cancerígeno. O composto 7, em particular, combinou forte ligação, estabilidade estrutural, boa absorção intestinal prevista e um perfil de segurança favorável. O composto 14 aparentou ser mais oleoso, o que pode complicar o desenvolvimento, mas também pode aumentar a afinidade pelo bolso majoritariamente lipofílico onde o ATP se liga. Em conjunto, essas características sustentam a ideia de que os efeitos citotóxicos do extrato fúngico em câncer de cólon se devem pelo menos em parte ao desligamento seletivo de CDK1 e CDK2 por essas duas moléculas.

O que isso pode significar para tratamentos futuros

Para não especialistas, a conclusão é que este fungo do Mar Vermelho pode abrigar novas pequenas moléculas que atuam como freios direcionados à divisão de células cancerosas, focalizando células de câncer de cólon enquanto deixam as células normais relativamente intactas em testes de laboratório. A evidência até agora vem de uma combinação poderosa, porém indireta, de experimentos em culturas celulares e simulações computacionais, que geram um quadro claro e testável: os compostos 7 e 14 provavelmente competem com o ATP para bloquear CDK1 e CDK2, congelando as células tumorais em dois pontos de verificação chave de seu ciclo de vida. Os autores enfatizam que as estruturas desses compostos ainda são provisórias, e que testes bioquímicos diretos em moléculas purificadas são passos essenciais a seguir. Se confirmados, esses produtos fúngicos poderiam se tornar pontos de partida para uma nova classe de terapias contra o câncer de cólon inspiradas pela vida no mar.

Citação: El-Rashedy, A.A., Ibrahim, A.M., Abdel-Aziz, M.S. et al. New predicted dual CDK-2/CDK-1 inhibitors from Aspergillus unguis isolate SP51-EGY with relative selectivity for colorectal cancer cells: a computational and experimental approach. Sci Rep 16, 12181 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41120-2

Palavras-chave: câncer colorretal, quinases dependentes de ciclina, fungos marinhos, descoberta de fármacos a partir de produtos naturais, bloqueio do ciclo celular