Nuevos inhibidores duales predichos CDK-2/CDK-1 de Aspergillus unguis aislado SP51-EGY con selectividad relativa para células de cáncer colorrectal: un enfoque computacional y experimental

Criaturas marinas y una nueva esperanza para el cáncer de colon

El cáncer colorrectal (de colon) es una de las principales causas de mortalidad por cáncer en todo el mundo, y muchos tratamientos actuales dañan las células sanas casi tanto como los tumores. Este estudio explora un aliado inusual en la búsqueda de fármacos más suaves y precisos: un hongo marino llamado Aspergillus unguis, aislado del Mar Rojo. Combinando experimentos celulares con simulaciones computacionales avanzadas, los investigadores sugieren que moléculas de este hongo podrían apagar selectivamente motores clave del crecimiento de las células cancerosas mientras, en gran medida, respetan a las células normales.

Por qué detener el ciclo celular importa

Cada célula de nuestro cuerpo sigue un ciclo cuidadosamente cronometrado mientras crece y se divide. Este ciclo está impulsado por enzimas llamadas quinasas dependientes de ciclina, o CDK, que actúan como semáforos en puntos de control clave. Dos de ellas, CDK1 y CDK2, ayudan a las células a atravesar transiciones críticas donde se copia el ADN y las células se dividen en dos. En muchos cánceres de colon, estos interruptores moleculares quedan en la posición de “seguir”, permitiendo que las células crezcan sin control y resistan las señales de autodestrucción. Por ello, los fármacos que pueden inhibir simultáneamente CDK1 y CDK2 son especialmente atractivos, pero los compuestos existentes a menudo dañan tejidos sanos o carecen del equilibrio adecuado entre potencia y seguridad.

Extractos fúngicos que atacan células tumorales

El equipo cultivó Aspergillus unguis bajo distintas condiciones y preparó varios extractos a partir de sus células y del líquido circundante. Luego probaron estos extractos en células humanas de cáncer de colon (HCT116), en células de cáncer de hígado y en células retinianas normales. Un extracto, obtenido de la micelia agitada del hongo y denominado extracto “Sh cell”, destacó. Mató células de cáncer de colon a dosis muy bajas, mostrando efectos mucho más suaves sobre las células normales y poca actividad frente a la línea de cáncer de hígado. En comparación, la quimioterapia habitual doxorrubicina fue potente contra las células cancerosas pero también muy tóxica para las células normales. Estos resultados sugieren que el extracto fúngico contiene sustancias con un grado inusual de selectividad hacia el cáncer de colon.

Usar ordenadores para ver cómo actúan las moléculas

Para entender qué podría estar sucediendo dentro de las células, los investigadores analizaron el extracto activo con cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas, lo que proporcionó una lista de 17 moléculas candidatas. Ninguna era un fármaco contra el cáncer conocido. A continuación emplearon una serie de herramientas in silico (basadas en ordenador) para ver cómo encajaría cada compuesto en las estructuras tridimensionales de CDK1 y CDK2. Dos moléculas, etiquetadas como compuesto 7 y compuesto 14, mostraron sistemáticamente la mayor afinidad en pruebas de acoplamiento y en simulaciones de dinámica molecular más detalladas, que siguen el movimiento de los átomos a lo largo del tiempo. Estas simulaciones sugirieron que ambos compuestos se acomodan en el mismo bolsillo donde normalmente se une la molécula de combustible de la célula, el ATP, e interactúan con bloques constructivos de la proteína importantes para su función. Cálculos energéticos indicaron una unión estable y favorable en los complejos de CDK1 y CDK2 implicados en transiciones clave del ciclo celular.

De la muerte celular a propiedades similares a fármacos

Más allá de su unión predicha a CDK1 y CDK2, los dos compuestos fúngicos también mostraron un comportamiento “tipo fármaco” alentador en modelos computacionales de absorción, distribución, metabolismo y toxicidad. Ambos presentaban tamaños moleculares y perfiles de solubilidad en el rango de medicamentos orales exitosos, y ninguno fue señalado como mutagénico o cancerígeno. El compuesto 7, en particular, combinó fuerte afinidad, estabilidad estructural, buena absorción intestinal prevista y un perfil de seguridad favorable. El compuesto 14 parecía más aceitoso, lo que puede complicar su desarrollo pero también puede mejorar la unión al bolsillo mayoritariamente lipofílico donde se une el ATP. En conjunto, estas características apoyan la idea de que los efectos citotóxicos del extracto fúngico en el cáncer de colon se deben al menos en parte al apagado selectivo de CDK1 y CDK2 por estas dos moléculas.

Qué podría significar esto para tratamientos futuros

Para los no especialistas, la conclusión es que este hongo del Mar Rojo podría albergar nuevas moléculas pequeñas que actúan como frenos dirigidos de la división celular cancerosa, centrando su efecto en las células de cáncer de colon mientras dejan relativamente indemnes a las células normales en pruebas de laboratorio. La evidencia hasta ahora proviene de una combinación potente pero indirecta de experimentos en cultivo celular y simulaciones por ordenador, que generan una imagen clara y comprobable: los compuestos 7 y 14 probablemente compiten con el ATP para bloquear CDK1 y CDK2, congelando las células tumorales en dos puntos de control cruciales de su ciclo vital. Los autores subrayan que las estructuras de estos compuestos aún son tentativas y que son necesarios ensayos bioquímicos directos con las moléculas purificadas como siguiente paso esencial. Si se confirman, estos productos fúngicos podrían convertirse en puntos de partida para una nueva clase de terapias contra el cáncer de colon inspiradas en la vida marina.

Cita: El-Rashedy, A.A., Ibrahim, A.M., Abdel-Aziz, M.S. et al. New predicted dual CDK-2/CDK-1 inhibitors from Aspergillus unguis isolate SP51-EGY with relative selectivity for colorectal cancer cells: a computational and experimental approach. Sci Rep 16, 12181 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41120-2

Palabras clave: cáncer colorrectal, quinasas dependientes de ciclina, hongos marinos, descubrimiento de fármacos a partir de productos naturales, arresto del ciclo celular