Nuovi predetti inibitori doppi CDK-2/CDK-1 dall’Aspergillus unguis isolato SP51-EGY con selettività relativa per cellule del cancro colorettale: un approccio computazionale e sperimentale

Creature del mare e una nuova speranza per il cancro del colon

Il cancro colorettale (del colon) è una delle principali cause di morte per cancro nel mondo, e molti trattamenti attuali danneggiano le cellule sane quasi quanto i tumori. Questo studio esplora un insolito alleato nella ricerca di farmaci più gentili e precisi: un fungo marino chiamato Aspergillus unguis, isolato dal Mar Rosso. Combinando esperimenti su cellule con avanzate simulazioni al computer, i ricercatori suggeriscono che molecole provenienti da questo fungo potrebbero spegnere selettivamente i motori chiave della crescita delle cellule tumorali, risparmiando in gran parte le cellule normali.

Perché fermare il ciclo cellulare è importante

Ogni cellula del nostro corpo segue un ciclo attentamente temporizzato mentre cresce e si divide. Questo ciclo è guidato da enzimi chiamati chinasi ciclina-dipendenti, o CDK, che funzionano come semafori ai principali punti di controllo. Due di esse, CDK1 e CDK2, aiutano le cellule a superare transizioni critiche in cui il DNA viene copiato e le cellule si dividono in due. In molti tumori del colon, questi interruttori molecolari sono bloccati nella posizione di “via libera”, permettendo alle cellule di proliferare in modo incontrollato e di resistere ai segnali di morte cellulare. I farmaci che possono abbassare contemporaneamente l’attività di CDK1 e CDK2 sono quindi particolarmente attraenti, ma i composti esistenti spesso danneggiano i tessuti sani o non hanno il giusto equilibrio tra potenza e sicurezza.

Estratti fungini che mirano alle cellule tumorali

Il team ha coltivato Aspergillus unguis in condizioni diverse e ha preparato diversi estratti dalle sue ife e dal liquido circostante. Ha quindi testato questi estratti su cellule umane di cancro del colon (HCT116), cellule di cancro al fegato e cellule retiniche normali. Un estratto, ottenuto dalle ife fungine in coltura agitata e chiamato estratto “Sh cell”, si è distinto. Ha ucciso le cellule di cancro del colon a dosi molto basse mostrando effetti molto più lievi sulle cellule normali e poca attività contro la linea tumorale epatica. Per confronto, il comune farmaco chemioterapico doxorubicina era potente contro le cellule tumorali ma anche fortemente tossico per le cellule normali. Questi risultati suggeriscono che l’estratto fungino contiene sostanze con un grado insolito di selettività verso il cancro del colon.

Usare i computer per vedere come funzionano le molecole

Per capire cosa potrebbe accadere all’interno delle cellule, i ricercatori hanno analizzato l’estratto attivo con gascromatografia–spettrometria di massa, ottenendo un elenco di 17 molecole candidate. Nessuna era un farmaco antitumorale noto. Hanno quindi utilizzato una serie di strumenti in silico (basati su computer) per verificare come ciascun composto potesse inserirsi nelle strutture tridimensionali di CDK1 e CDK2. Due molecole, indicate come composto 7 e composto 14, hanno mostrato costantemente il legame più forte nei test di docking e nelle più dettagliate simulazioni di dinamica molecolare, che seguono i movimenti degli atomi nel tempo. Queste simulazioni hanno suggerito che entrambi i composti si annidano nello stesso tasca dove normalmente si lega la molecola energetica della cellula, l’ATP, e che interagiscono con specifici elementi costitutivi delle proteine importanti per la funzione. I calcoli energetici indicano un legame stabile e favorevole nei complessi con CDK1 e CDK2 coinvolti nelle transizioni chiave del ciclo cellulare.

Dalla morte cellulare a proprietà simili a farmaci

Oltre alla loro presunta affinità per CDK1 e CDK2, i due composti fungini hanno mostrato comportamenti “simili a farmaci” incoraggianti nei modelli computerizzati di assorbimento, distribuzione, metabolismo e tossicità. Entrambi avevano dimensioni molecolari e profili di solubilità nell’intervallo dei farmaci orali di successo, e nessuno è stato segnalato come mutageno o cancerogeno. Il composto 7, in particolare, combinava forte legame, stabilità strutturale, buona previsione di assorbimento intestinale e un profilo di sicurezza favorevole. Il composto 14 appariva più oleoso, caratteristica che può complicare lo sviluppo ma che può anche migliorare il legame con la tasca in gran parte lipofila dove si lega l’ATP. Insieme, queste caratteristiche supportano l’idea che gli effetti citotossici dell’estratto fungino sul cancro del colon siano almeno in parte dovuti all’arresto selettivo di CDK1 e CDK2 da parte di queste due molecole.

Cosa potrebbe significare per i trattamenti futuri

Per i non specialisti, il punto essenziale è che questo fungo del Mar Rosso potrebbe contenere nuove piccole molecole che agiscono come freni mirati sulla divisione delle cellule tumorali, concentrandosi sulle cellule del cancro del colon mentre lasciano relativamente intatte le cellule normali nei test di laboratorio. Le prove finora derivano da una combinazione potente ma indiretta di esperimenti su colture cellulari e simulazioni al computer, che generano un quadro chiaro e verificabile: i composti 7 e 14 probabilmente competono con l’ATP per bloccare CDK1 e CDK2, congelando le cellule tumorali in due punti di controllo chiave del loro ciclo vitale. Gli autori sottolineano che le strutture di questi composti sono ancora tentative e che test biochimici diretti su molecole purificate sono passaggi essenziali successivi. Se confermati, questi prodotti fungini potrebbero diventare punti di partenza per una nuova classe di terapie per il cancro del colon ispirate alla vita del mare.

Citazione: El-Rashedy, A.A., Ibrahim, A.M., Abdel-Aziz, M.S. et al. New predicted dual CDK-2/CDK-1 inhibitors from Aspergillus unguis isolate SP51-EGY with relative selectivity for colorectal cancer cells: a computational and experimental approach. Sci Rep 16, 12181 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41120-2

Parole chiave: cancro colorettale, chinasi ciclina-dipendenti, funghi marini, scoperta di farmaci da prodotti naturali, arresto del ciclo cellulare