Nouveaux inhibiteurs prédits duals CDK-2/CDK-1 issus de l’isolat Aspergillus unguis SP51-EGY avec sélectivité relative pour les cellules du cancer colorectal : approche informatique et expérimentale

Créatures marines et un nouvel espoir pour le cancer du côlon

Le cancer colorectal (du côlon) est l’une des principales causes de décès par cancer dans le monde, et de nombreux traitements actuels endommagent presque autant les cellules saines que les tumeurs. Cette étude explore un allié inhabituel dans la quête de médicaments plus doux et plus ciblés : un champignon marin nommé Aspergillus unguis, isolé de la mer Rouge. En combinant des expériences cellulaires et des simulations informatiques avancées, les chercheurs suggèrent que des molécules issues de ce champignon pourraient inhiber sélectivement des moteurs clés de la croissance des cellules cancéreuses tout en épargnant en grande partie les cellules normales.

Pourquoi arrêter le cycle cellulaire est important

Chaque cellule de notre organisme suit un cycle soigneusement chronométré lorsqu’elle croît et se divise. Ce cycle est piloté par des enzymes appelées kinases dépendantes des cyclines, ou CDK, qui agissent comme des feux de circulation aux principaux points de contrôle. Deux d’entre elles, CDK1 et CDK2, aident les cellules à franchir des transitions critiques où l’ADN est copié et où la cellule se divise en deux. Dans de nombreux cancers du côlon, ces interrupteurs moléculaires restent bloqués en position « marche », permettant aux cellules de croître de façon incontrôlée et de résister aux signaux d’autodestruction. Les médicaments capables d’inhiber à la fois CDK1 et CDK2 sont donc particulièrement attractifs, mais les composés existants endommagent souvent les tissus sains ou n’offrent pas le juste équilibre entre puissance et sécurité.

Extraits fongiques ciblant les cellules tumorales

L’équipe a cultivé Aspergillus unguis dans différentes conditions et a préparé plusieurs extraits à partir de ses cellules et du liquide environnant. Ils ont ensuite testé ces extraits sur des cellules humaines de cancer du côlon (HCT116), des cellules de cancer du foie et des cellules rétiniennes normales. Un extrait, prélevé à partir du mycélium en agitation et appelé extrait « Sh cell », s’est distingué. Il tuait les cellules du cancer colorectal à très faibles doses tout en montrant des effets beaucoup plus faibles sur les cellules normales et une faible activité contre la lignée de cancer du foie. En comparaison, le médicament chimiothérapeutique courant doxorubicine était puissant contre les cellules cancéreuses mais également fortement toxique pour les cellules normales. Ces résultats suggèrent que l’extrait fongique contient des substances présentant un degré inhabituel de sélectivité envers le cancer du côlon.

Utiliser l’informatique pour comprendre comment fonctionnent les molécules

Pour comprendre ce qui pourrait se passer à l’intérieur des cellules, les chercheurs ont analysé l’extrait actif par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, ce qui a fourni une liste de 17 molécules candidates. Aucune n’était un médicament anticancéreux connu. Ils ont ensuite utilisé une série d’outils in silico (basés sur ordinateur) pour voir comment chaque composé pourrait s’insérer dans les structures tridimensionnelles de CDK1 et CDK2. Deux molécules, désignées comme composé 7 et composé 14, ont montré de manière constante les liaisons les plus fortes lors des tests de docking et dans des simulations de dynamique moléculaire plus détaillées, qui suivent les mouvements des atomes au fil du temps. Ces simulations ont suggéré que les deux composés s’installent dans la même poche où la molécule nutritive de la cellule, l’ATP, se lie normalement, et qu’ils interagissent avec des acides aminés spécifiques importants pour la fonction. Les calculs énergétiques ont indiqué une liaison stable et favorable aux complexes de CDK1 et CDK2 impliqués dans des transitions clés du cycle cellulaire.

De la mort cellulaire aux propriétés de type médicament

Au-delà de leur emprise prédite sur CDK1 et CDK2, les deux composés fongiques ont également montré des comportements « de type médicament » encourageants dans des modèles informatiques d’absorption, de distribution, de métabolisme et de toxicité. Ils présentaient des tailles moléculaires et des profils de solubilité similaires à ceux de médicaments oraux réussis, et aucun n’a été signalé comme mutagène ou cancérogène. Le composé 7, en particulier, réunissait une liaison forte, une stabilité structurelle, une bonne absorption intestinale prédite et un profil de sécurité favorable. Le composé 14 semblait plus huileux, ce qui peut compliquer le développement mais peut aussi renforcer la liaison à la poche majoritairement hydrophobe où l’ATP se fixe. Ensemble, ces caractéristiques soutiennent l’idée que les effets cytotoxiques de l’extrait fongique sur le cancer du côlon sont au moins en partie dus à l’inhibition sélective de CDK1 et CDK2 par ces deux molécules.

Ce que cela pourrait signifier pour les traitements futurs

Pour les non-spécialistes, l’essentiel est que ce champignon de la mer Rouge pourrait renfermer de nouvelles petites molécules agissant comme des freins ciblés sur la division des cellules cancéreuses, ciblant les cellules du cancer colorectal tout en laissant relativement intactes les cellules normales dans des tests de laboratoire. Les preuves à ce jour proviennent d’une combinaison puissante mais indirecte d’expériences en culture cellulaire et de simulations informatiques, qui génèrent un tableau clair et testable : les composés 7 et 14 concurrenceraient probablement l’ATP pour bloquer CDK1 et CDK2, gelant les cellules tumorales à deux points de contrôle clés de leur cycle de vie. Les auteurs soulignent que les structures de ces composés restent provisoires et que des tests biochimiques directs sur des molécules purifiées sont des étapes essentielles suivantes. Si cela se confirme, ces produits fongiques pourraient devenir des points de départ pour une nouvelle classe de thérapies contre le cancer colorectal inspirées de la vie marine.

Citation: El-Rashedy, A.A., Ibrahim, A.M., Abdel-Aziz, M.S. et al. New predicted dual CDK-2/CDK-1 inhibitors from Aspergillus unguis isolate SP51-EGY with relative selectivity for colorectal cancer cells: a computational and experimental approach. Sci Rep 16, 12181 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-41120-2

Mots-clés: cancer colorectal, kinases dépendantes des cyclines, champignons marins, découverte de médicaments à partir de produits naturels, arrêt du cycle cellulaire