粪菌移植联合派姆单抗和阿昔替尼治疗转移性肾细胞癌：随机Ⅱ期TACITO试验

为什么你的肠道可能与肾癌有关

医生早已知道可以通过激活免疫系统来对抗癌症，但这些强效药物并非对所有人都有效。本研究提出了一个意想不到但影响深远的问题：改变患者肠道中生活的细菌，能否使基于免疫的抗癌药在晚期肾癌患者中更有效？研究者将来自那些在免疫治疗中表现极佳患者的精选肠道微生物移植到新诊断的患者体内，测试“合适”的微生物能否提高疾病更长时间受控的几率。

免疫治疗的新伙伴

该试验聚焦于转移性肾细胞癌，即最常见的晚期肾癌类型。标准一线治疗通常将两种药物联合使用：派姆单抗（pembrolizumab），帮助免疫细胞识别癌细胞，以及阿昔替尼（axitinib），切断肿瘤的血供。即便有这对强效组合，许多患者仍在一年半内出现肿瘤进展。来自其他癌种的早期线索表明，肠道微生物更丰富且更平衡的人往往对免疫疗法反应更好。基于此，TACITO试验检验了将两位对免疫治疗获得完全且长期缓解的肾癌患者的粪便移植给新接受治疗的患者，是否能改善他们的疗效。

试验如何实施

在这项随机、双盲研究中，45例未经治疗的转移性肾癌患者均接受常规的派姆单抗加阿昔替尼治疗。半数患者被分配接受供体粪菌移植（d-FMT），另一半接受安慰剂胶囊和溶液（p-FMT）。所有受试者在六个月内接受三次操作：先通过结肠镜灌注，然后两轮冷冻胶囊服用。患者和主治医生均不知道谁接受了真实的供体材料或安慰剂。主要终点是随机化后12个月仍未出现疾病进展的人数；研究团队还追踪了无进展生存时间的中位数、总体生存、肿瘤缩小的比例以及肠道微生物随时间的变化。

肿瘤及生存情况如何

尽管试验在12个月时稍微未达到其主要统计学目标，但临床信号引人注目。随机化一年后，供体组中有70%的患者未见疾病进展，而安慰剂组为41%，按常规统计规则这一差异处于边界显著。观察整个随访期，接受供体微生物的人中位无进展生存期为24个月，而安慰剂组仅为9个月。肿瘤缩小（部分或完全缓解）的患者比例在供体FMT组也更高：52%对32%。总体生存也倾向于供体组（分析时分别为41个月对28.3个月），尽管这一差异尚未达到稳固的统计学显著性，可能是因为死亡事件数仍相对较少。

微生物如何变化

为了解肠道内部发生了什么，研究团队在治疗前后收集了超过240份粪便样本。高深度的DNA测序显示，接受供体材料的患者获得了更多微生物种类，并且肠道组成发生的变化比安慰剂组更大。换言之，移植明显“定植”了。然而，单纯拥有更多供体菌株并不保证更好的结局。关键在于细节：获得某些有益细菌（例如产生有利短链脂肪酸的一株Blautia wexlerae）与延长疾病受控时间相关；而获得其他菌株，包括一种最近描述的与广为人知的Akkermansia muciniphila相关的近缘种，则与较短的受控时间相关。同样，失去一些原有肠道居民，如具炎性特征的大肠埃希菌（Escherichia coli），似乎有利，而失去一种分解淀粉的物种Ruminococcus bromii则倾向于是不利的信号。

安全性及谁可能获益最多

这些操作总体耐受良好。与移植直接相关的副作用——无论是经结肠镜还是胶囊途径——都很少且大多为轻微，未见因供体材料导致的死亡或检测到的感染。派姆单抗和阿昔替尼的常见毒性，如腹泻和肝酶变化，发生率与常规临床实践相似。研究者在专门分析预后较差的患者时发现，供体FMT的优势更为明显：这类患者如果接受供体微生物而非安慰剂，其疾病受控时间显著更长且应答率更高。这表明基于微生物组的策略可能对起点更脆弱的患者尤其有用。

这对患者意味着什么

对于面临晚期肾癌的人来说，这些结果暗示了未来的治疗可能不仅仅依赖药物，还会涉及调节肠道微生物群。在这项相对规模较小的试验中，来自优秀应答者的经严格筛查的粪便移植在加入标准免疫治疗后，似乎是安全的并延长了疾病恶化前的时间，且可能最终改善生存。研究还表明，并非所有微生物都相同——具体的细菌获得与丧失，而不是单纯增加供体菌株数量，似乎最为关键。在此类方法成为常规之前，还需要更大规模的试验和更精细的、以药丸形式存在的微生物混合物，但信息很明确：我们肠道中的微生物或将成为对抗癌症的有力盟友。

引用: Porcari, S., Ciccarese, C., Heidrich, V. et al. Fecal microbiota transplantation plus pembrolizumab and axitinib in metastatic renal cell carcinoma: the randomized phase 2 TACITO trial. Nat Med 32, 1316–1324 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04189-2

关键词: 肠道微生物组, 粪菌移植, 免疫检查点治疗, 转移性肾细胞癌, 癌症免疫疗法