Trapianto di microbiota fecale più pembrolizumab e axitinib nel carcinoma renale metastatico: lo studio randomizzato di fase 2 TACITO

Perché il tuo intestino potrebbe contare nel cancro del rene

I medici sanno da tempo che il nostro sistema immunitario può essere stimolato a combattere il cancro, ma questi farmaci potenti non funzionano con tutti. Questo studio pone una domanda sorprendente con grandi implicazioni: cambiare i batteri che vivono nell’intestino di un paziente può rendere più efficaci i farmaci immunoterapici per il carcinoma renale avanzato? Trasferendo microbi intestinali selezionati da pazienti che avevano risposto in modo eccezionale all’immunoterapia in pazienti di nuova diagnosi, i ricercatori hanno verificato se i microrganismi “giusti” potessero inclinare le probabilità a favore di un controllo più prolungato della malattia.

Un nuovo alleato per l’immunoterapia oncologica

Lo studio si è concentrato sul carcinoma renale metastatico, la forma più comune di cancro renale avanzato. Il trattamento standard di prima linea spesso combina due farmaci: pembrolizumab, che aiuta le cellule immunitarie a riconoscere il tumore, e axitinib, che limita l’apporto di sangue ai tumori. Anche con questo duo potente, molti pazienti vedono la malattia riprendere entro un anno e mezzo. Indizi precedenti provenienti da altri tumori suggerivano che le persone con microbi intestinali più ricchi e bilanciati tendevano a rispondere meglio alle terapie immunitarie. Su questa base, lo studio TACITO ha testato se trapiantare materiale fecale da due pazienti con carcinoma renale che avevano ottenuto risposte complete e durature all’immunoterapia potesse migliorare gli esiti nei pazienti appena trattati.

Come è stato condotto lo studio

In questo studio randomizzato e in doppio cieco, 45 pazienti con carcinoma renale metastatico non trattato hanno ricevuto il trattamento standard con pembrolizumab più axitinib. Metà sono stati assegnati al trapianto di microbiota fecale da donatore (d-FMT) e metà a capsule e soluzione placebo (p-FMT). Tutti hanno effettuato tre procedure nell’arco di sei mesi: prima un’infusione via colonscopia, poi due cicli di capsule congelate. Né i pazienti né i medici curanti sapevano chi aveva ricevuto materiale donatore reale o placebo. L’obiettivo principale era verificare quanti pazienti fossero ancora liberi da progressione della malattia un anno dopo la randomizzazione; il team ha anche monitorato la sopravvivenza libera da progressione complessiva, la sopravvivenza globale, la percentuale di riduzioni tumorali e come il microbiota intestinale si modificasse nel tempo.

Cosa è successo ai tumori e alla sopravvivenza

Sebbene lo studio sia mancato per poco l’obiettivo statistico primario a 12 mesi, i segnali clinici sono stati notevoli. Un anno dopo la randomizzazione, il 70% dei pazienti nel gruppo donatore e il 41% in quello placebo non avevano mostrato progressione della malattia, una differenza borderline secondo le regole statistiche standard. Considerando l’intero periodo di follow-up, le persone che avevano ricevuto i microbi da donatore avevano una sopravvivenza libera da progressione mediana di 24 mesi, rispetto a soli 9 mesi nel gruppo placebo. Anche la quota di pazienti i cui tumori si sono ridotti (risposta parziale o completa) è stata maggiore con il FMT donatore: 52% contro 32%. La sopravvivenza globale ha favorito il gruppo donatore allo stesso modo (41 contro 28,3 mesi al momento dell’analisi), sebbene questa differenza non fosse ancora statisticamente solida, probabilmente perché il numero di decessi era ancora contenuto.

Come sono cambiati i microrganismi

Per capire cosa stesse succedendo nell’intestino, il team ha raccolto più di 240 campioni di feci prima e dopo il trattamento. Il sequenziamento del DNA ad alta profondità ha mostrato che i pazienti che hanno ricevuto materiale donatore hanno acquisito più specie microbiche e hanno avuto spostamenti più marcati nella composizione intestinale rispetto a quelli in placebo. In altre parole, il trapianto si è chiaramente “impiantato”. Tuttavia, avere semplicemente più ceppi donatori non garantiva risultati migliori. A fare la differenza erano i dettagli: l’acquisizione di alcuni batteri utili, come un ceppo di Blautia wexlerae che produce acidi grassi a catena corta benefici, è risultata associata a un controllo più prolungato della malattia. L’acquisizione di altri ceppi, incluso un parente recentemente descritto del noto microbo Akkermansia muciniphila, è stata associata invece a un controllo più breve. Allo stesso modo, la perdita di alcuni abitanti originari dell’intestino, come ceppi infiammatori di Escherichia coli, è risultata favorevole, mentre la perdita di una specie che degrada l’amido chiamata Ruminococcus bromii tendeva a essere un cattivo segno.

Sicurezza e chi potrebbe beneficiarne di più

Le procedure sono state generalmente ben tollerate. Gli effetti collaterali direttamente collegati al trapianto—sia tramite colonscopia sia tramite capsule—sono stati rari e per lo più lievi, senza decessi né infezioni rilevate attribuibili al materiale donatore. Gli effetti avversi tipici di pembrolizumab e axitinib, come diarrea e alterazioni degli enzimi epatici, si sono verificati a frequenze simili a quelle osservate nella pratica clinica standard. Quando i ricercatori hanno esaminato specificamente i pazienti con una prognosi iniziale peggiore, i vantaggi del FMT donatore sono apparsi ancora maggiori: questi pazienti hanno avuto un controllo della malattia sostanzialmente più lungo e tassi di risposta più elevati se hanno ricevuto microbi da donatore rispetto al placebo. Ciò suggerisce che le strategie basate sul microbioma potrebbero essere particolarmente utili per chi parte da una condizione più vulnerabile.

Cosa significa per i pazienti

Per chi si trova ad affrontare un carcinoma renale avanzato, questi risultati suggeriscono un futuro in cui il trattamento non riguarderà solo i farmaci, ma anche la modulazione della comunità microbica intestinale. In questo studio relativamente piccolo, trapianti di feci attentamente selezionati provenienti da responder eccezionali sono risultati sicuri e hanno prolungato il tempo prima della progressione della malattia, e potrebbero infine migliorare la sopravvivenza, se aggiunti all’immunoterapia standard. I risultati mostrano anche che non tutti i microrganismi sono uguali: guadagni e perdite specifici di batteri, più che un aumento generale dei ceppi donatori, sembrano essere ciò che conta. Serviranno studi più ampi e miscele microbiche in forma di pillola più raffinate prima che tali approcci diventino di routine, ma il messaggio è chiaro: i microrganismi nel nostro intestino potrebbero diventare potenti alleati nella lotta contro il cancro.

Citazione: Porcari, S., Ciccarese, C., Heidrich, V. et al. Fecal microbiota transplantation plus pembrolizumab and axitinib in metastatic renal cell carcinoma: the randomized phase 2 TACITO trial. Nat Med 32, 1316–1324 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04189-2

Parole chiave: microbioma intestinale, trapianto di microbiota fecale, terapia con inibitori dei checkpoint immunitari, carcinoma renale metastatico, immunoterapia oncologica