粪菌移植联合免疫治疗在非小细胞肺癌和黑色素瘤中的应用：2期 FMT-LUMINate 试验

为什么你的肠道可能对癌症治疗很重要

能够“唤醒”免疫系统的抗癌药物已经改变了许多晚期肺癌和黑色素瘤患者的预后。然而，对于大约一半的患者，这些药物的疗效仍不足够好。本研究提出了一个出人意料但具有现实意义的问题：通过使用经严格筛选的健康供体的粪便改变肠道微生物群——也就是粪菌移植（FMT）——能否提高基于免疫的抗癌药物的效果，并揭示这些药物为何有时会引发严重副作用？

将供体粪便作为辅助疗法

FMT-LUMINate 试验检验了一个简单却大胆的想法。即将开始标准免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌或黑色素瘤患者，先口服来自经严格筛查的健康志愿者的处理过的粪便胶囊。这一被称为粪菌移植的操作旨在重置肠道生态系统。一周内，患者开始常规的癌症免疫治疗：肺癌患者接受单一针对 PD-1 的药物，而黑色素瘤患者则接受同时针对 PD-1 和 CTLA-4 的联合治疗，这是一种更密集、已知疗效强但毒性也更大的方案。

比预期更强的反应

在肺癌组中，20 名患者中有 16 人肿瘤缩小，客观缓解率为 80%——显著高于单用该药时通常报道的大约 40–45% 的成功率。其余大多数患者至少在六个月或更长时间内保持疾病稳定，且全部患者在开始治疗一年后仍存活。在接受联合免疫治疗的黑色素瘤组中，20 名患者中有 15 人出现应答，其中包括 4 例完全缓解，同样高于既往预期。这些结果表明，单次来自健康供体的 FMT，在免疫治疗前给予，可以显著提高这些强效药物的疗效概率。

安全性：当肠道微生物与强效药物相互作用时

安全性表现随癌种和治疗方案不同而异。在仅接受 PD-1 抑制剂的肺癌患者中，未观察到被归因于 FMT 加免疫治疗的严重（3 级或更高）不良事件。然而，在接受双药方案的黑色素瘤患者中，严重的免疫相关问题如严重腹泻、结肠炎和心脏炎（心肌炎）更为常见，且出现得比通常更早。对供体和患者粪便样本的基因组细致分析指向一位供体，其肠道富含一种称为 Prevotella 的细菌群。该供体粪便在双药组的所有受体均出现了严重副作用，而在单药治疗配对时类似供体未导致此类问题。这凸显了 FMT 的安全性可能强烈依赖于供体微生物学特征以及所用的具体药物组合。

良好结局与失去“有害”微生物有关

研究人员进一步探究了 FMT 如何重塑肠道生态。他们原本预期疗效好的患者可能会简单地获得更多供体的“有益”细菌。相反，他们发现更微妙的现象：应答者往往丧失了更大比例的基线细菌物种，尤其是一些先前与免疫治疗耐药和慢性炎症相关的微生物，包括特定的 Enterocloster、Clostridium、Streptococcus 和 Dialister 种。这种模式不仅在 FMT-LUMINate 中出现，研究团队在重新分析三项早期 FMT 癌症试验的数据时也观察到了类似结果。在实验鼠中，将这些“丢失”的细菌重新引入已接受应答者粪便的动物，会削弱免疫治疗的抗肿瘤效果，支持了清除有害菌落是关键的观点。

在代谢与免疫系统中的连锁反应

去除有问题的微生物不仅在肠道菌谱上留下印记——它改变了全身的化学和免疫状态。丧失更多基线细菌的患者在血液代谢物谱上有明显差异，尤以来自氨基酸色氨酸的相关化合物为主。未应答者和那些保留更多原有微生物的患者显示出更高水平的代谢物，如喹啉酸和犬尿氨酸，这些物质与免疫抑制及免疫治疗疗效不佳有关。与此同时，丧失更多细菌的患者表现出更多活化的抗癌 CD8 T 细胞和更少的调节性 T 细胞（通常对免疫反应起制动作用）。这些变化共同显示出对肿瘤更为不利、对抗癌免疫细胞更为友好的环境。

这对未来癌症治疗意味着什么

对非专业读者而言，核心信息是：患者肠道中已有的微生物可以帮助或阻碍尖端的抗癌药物。这项 2 期研究表明，来自经严格筛选的健康供体的单次 FMT 可以安全地提高肺癌和黑色素瘤免疫治疗的成功率，同时强调必须严谨选择供体以避免增加危险的副作用。关键是，益处似乎并非主要来自“添加好菌”，而是来自“驱逐坏菌”。这一见解为设计下一代基于微生物组的治疗提供了路线图——无论是 FMT 还是更精细化的微生物组合疗法——其目标是选择性地清除有害物种、重塑代谢并让免疫系统更有机会根除癌症。

引用: Duttagupta, S., Messaoudene, M., Hunter, S. et al. Fecal microbiota transplantation plus immunotherapy in non-small cell lung cancer and melanoma: the phase 2 FMT-LUMINate trial. Nat Med 32, 1337–1350 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04186-5

关键词: 粪菌移植, 癌症免疫治疗, 肠道微生物组, 非小细胞肺癌, 黑色素瘤