TBL1X/TBL1XR1 通过含 PAX6 的基因调控网络维持 β 细胞身份

为何糖尿病可能是细胞身份的问题

大多数人把糖尿病视为血糖的问题，但在胰腺深处，实质上关乎细胞的身份。专业化的 β 细胞通常能感知升高的葡萄糖并释放胰岛素。在 2 型糖尿病中，许多这些细胞失去成熟特征，无法正常履行职能。这项研究揭示了一个此前缺失的调控层，帮助 β 细胞保持其身份，并展示了该层失效如何使机体倾向于糖尿病。

β 细胞内部的守护者

β 细胞生活在胰腺中称为胰岛的小簇内，负责合成与分泌胰岛素。它们的身份由 DNA 中的“主开关”——转录因子来维持，转录因子开启正确的基因并关闭不应表达的基因。但这些主开关并非孤立工作；它们依赖于辅助蛋白，后者微调基因何时被激活或沉默。作者关注两种此类辅助蛋白 TBL1X 和 TBL1XR1（合称 TBL/R1），探究它们是否对维持 β 细胞功能必不可少，以及是否与人类糖尿病有关。

当守护者被移除会发生什么

为测试 TBL/R1 的作用，研究者构建了仅在 β 细胞中删除这些辅助蛋白的小鼠模型。起初，年轻动物看起来正常，但不久后出现严重高血糖并伴随体重下降，呈现典型的糖尿病样表现。它们的机体并非对胰岛素产生抵抗；而是胰腺未能产生足够的胰岛素。测量显示血液中胰岛素偏低，胰腺中胰岛素储备减少，同时使血糖升高的激素胰高血糖素水平升高。在血糖升高之前，胰岛结构就已受扰：β 细胞数量减少，α 细胞散布于胰岛各处，这些细胞类型之间的平衡类似于糖尿病动物的状况。

忘记自我的细胞

更细致地查看胰岛中的基因活动，团队发现广泛的变化。成千上万的基因在缺失 TBL/R1 时改变表达。成熟 β 细胞的关键标志，包括编码胰岛素以及用于感知和处理葡萄糖的蛋白基因被下调。与此同时，健康 β 细胞中通常被“禁用”的基因，以及未成熟或替代胰岛细胞类型的标志被上调。单细胞 RNA 测序（对单个细胞进行谱系分析）证实，真正的 β 细胞被丧失，取而代之的是不那么成熟的细胞和少见的“多激素”细胞，这些细胞同时产生多种激素。这些模式表明，缺乏 TBL/R1 时，β 细胞不一定死去；相反，它们逐渐偏离专业化身份，转向更原始或混合的状态，无法维持正常的胰岛素分泌。

PAX6 与 TBL/R1 之间的分子协作

为理解其分子机制，研究者绘制了在 β 细胞系中物理与 TBL/R1 相互作用的核内蛋白图谱。在众多伙伴中，他们鉴定出 PAX6——一个众所周知的胰岛发育与功能调控因子。他们显示 PAX6 与 TBL/R1 与另一蛋白 HDAC3 一起位于胰岛素基因的调控区，形成直接作用于 DNA 的调控复合体。当实验性降低 TBL/R1 水平时，PAX6 无法再增强胰岛素基因的活性，胰岛素的合成与释放随之下降。抑制 HDAC3 也会削弱胰岛素基因的激活，而这种效应依赖于 TBL/R1，这表明这三者作为一个开关协同工作，既促进胰岛素基因表达，又帮助压制不适当的基因。

从小鼠机制到人类风险

重要的是，这一调控系统并非仅限于啮齿类。在人 β 细胞系中，TBL1X、TBL1XR1 与 PAX6 都被发现在人类胰岛素基因处，并与 HDAC3 形成类似的复合体。降低这些细胞中的 TBL/R1 会减少胰岛素基因活性和胰岛素分泌。研究团队进一步分析了人类供体的胰岛，发现 TBL1X 表达降低与长期血糖水平（以 HbA1c 测量）升高相关。规模庞大的遗传学研究（数万人）也显示，靠近 TBL1X 和 TBL1XR1 基因的常见 DNA 变异与更高的 HbA1c 和随机血糖相关，将这一调控层与人群中的糖尿病风险联系起来。

这些发现对未来治疗的意义

综上所述，该研究揭示 TBL1X 和 TBL1XR1 通过与 PAX6 及其相关复合体协作，作为维持 β 细胞身份的关键守护者，既保持胰岛素基因活性，又抑制不适当的基因。当这一控制层瓦解时，β 细胞逐步忘记自我，导致胰岛素不足和血糖升高。由于 β 细胞身份丧失具有可逆性，针对以 TBL/R1 为中心的网络——要么保护现有 β 细胞，要么改善实验室培养的细胞成熟以用于移植——可能为 2 型糖尿病开辟新的、更精确的治疗策略。

引用: Walth-Hummel, A.A., Jouffe, C., Weber, P. et al. TBL1X/TBL1XR1 govern β-cell identity through a PAX6-containing gene regulatory network. Nat Commun 17, 3736 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-72077-5

关键词: β 细胞身份, 胰岛素调控, 转录辅因子, 2 型糖尿病, PAX6 网络