非结构蛋白1的单一突变对流感B病毒适应性进化至关重要

为什么这个流感故事重要

流感B常被认为是更为人所知的流感A病毒的“温和表亲”，但它在季节性流感病例中实际上占有相当大的比例，尤其在儿童中。本研究提出了一个看似简单却意义重大的问题：流感B如何随着时间演变，变得更善于在人体内生存？作者将这种变化追溯到一种病毒蛋白中的单个氨基酸，并展示了这一微小调整如何帮助病毒躲过细胞最早的警报系统之一。

近距离观察这个不显眼的祸源

流感B病毒在人类中至少流行了80年，现在分为两大群体，称为山形系（Yamagata）和维多利亚系（Victoria）。流行病学研究表明，在某些季节，流感B可导致多达一半的流感感染，并在住院费用中占有可观份额，特别是在学龄儿童中。然而，与流感A相比，我们对流感B如何适应人体知之甚少。早期研究提示，一种名为NS1的病毒蛋白进化迅速，可能帮助病毒躲避先天免疫防御，但具体哪些变化重要尚不清楚。

更新的病毒压制我们的早期防线更为高明

研究人员比较了较早的流感B株，包括一株1940年的经典病毒和一株来自1988年的分离株，与一株2018年的近期菌株。在人体肺细胞和小鼠模型中，2018年病毒的复制水平更高，导致更严重的肺损伤，并触发更少的干扰素——作为机体快速反应的抗病毒信号——及干扰素刺激基因的产生。感染小鼠在暴露于现代菌株时体重下降更多、死亡率更高并出现更严重的肺损伤。这些观察表明了一个明显的模式：近期的流感B病毒在抑制宿主早期警报系统方面更为高效，为自身争取了更多复制的时间和空间。

细胞内隐蔽的清理伎俩

为弄清其机制，团队聚焦于NS1这一已知能干扰免疫信号传导的多功能病毒蛋白。他们发现，2018年菌株的NS1具备一种特殊能力：它诱导了一种针对线粒体的细胞“自我清理”形式。线粒体既是能量产生的结构，也是抗病毒信号的枢纽。该途径称为线粒体自噬（mitophagy），将受损线粒体封装进双层膜囊并与降解隔室融合。当存在近期菌株的NS1时，它促使包括MAVS——干扰素警报通路中的核心中继蛋白——在内的关键线粒体蛋白被纳入这一清除途径并被降解。随着MAVS水平下降，细胞发出抗病毒干扰素信号的能力崩溃，而病毒则更高效地复制。

单一分子替换带来巨大影响

是什么让现代NS1如此擅长劫持线粒体自噬？通过分析数千个病毒序列，科学家们发现NS1在一个特定位点——第247位氨基酸——出现了反复的变化。早期毒株在该位点为苯丙氨酸，但在过去二十年中大多被亮氨酸取代。结构建模和生化测试显示，这个亮氨酸使NS1能更紧密地与LC3B结合，LC3B是形成自噬体膜的重要标志，并与TUFM结合，TUFM是有助于组织线粒体自噬的线粒体蛋白。共同作用下，这些相互作用将NS1带到线粒体并进入正在形成的自噬体，促进携带MAVS的线粒体被选择性清除。当研究者将一株近期病毒工程化回到旧的氨基酸（将亮氨酸改回苯丙氨酸）时，改造后的病毒引发的线粒体自噬减少，保留了更多MAVS，触发了更强的干扰素反应，并在小鼠中导致较轻的疾病。

这对未来流感季意味着什么

这项工作表明，流感B在人体中长期成功并不仅仅关乎表面蛋白的变化以逃避免疫球蛋白，还与其微调抑制我们最早抗病毒防御能力的能力有关。NS1中单一氨基酸的替换为近期病毒提供了一种强有力的方式，通过将线粒体重定向到细胞的“垃圾通道”来拆解细胞的警报机制。对公众而言，这意味着病毒不仅能更擅长感染我们，还能以越来越复杂的方式躲避我们的免疫系统。对研究人员和公共卫生官员而言，监测像NS1这样的内部病毒蛋白的适应性变化，可能与追踪表面蛋白突变一样重要，对于预测未来流感威胁以及设计更好的疫苗和治疗方案具有重要意义。

引用: Jiao, P., Jia, X., Bai, X. et al. A single mutation in nonstructural protein 1 is critical for the adaptive evolution of influenza B virus. Nat Commun 17, 3353 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70211-x

关键词: 流感B病毒, 先天免疫, 病毒进化, 自噬与线粒体自噬, NS1蛋白突变