奥洛莫拉西布的泛肿瘤活性：针对KRAS G12C突变晚期实体瘤的首次人体研究

为何这种新抗癌药重要

许多癌症由细胞内一个称为KRAS的错误开关驱动，该开关指示肿瘤生长与转移。一个特定的KRAS变体，称为KRAS G12C，出现在肺、结肠及若干其他实体瘤中，长期以来被认为难以关闭。最近出现的新药开始靶向它，但可能引起不良反应，且在不同癌种中的疗效并不一致。本研究报告了奥洛莫拉西布的首次人体结果——这是一种旨在更高效阻断KRAS G12C，研究者希望在更多肿瘤类型中更安全地发挥作用的新一代口服药物。

针对顽固癌症开关的口服药

奥洛莫拉西布是一种实验性口服药，设计用于结合KRAS G12C蛋白并将其锁定在“关闭”状态。此前同类药已帮助部分肺癌患者，但其应用受限于不良反应且并非所有KRAS G12C肿瘤均有反应。在实验室模型中，奥洛莫拉西布在相对较低剂量下就显示出强烈的肿瘤缩小，并且随时间保持对靶点的高度覆盖。本临床试验的目标是检验这些优势能否在真实患者身上延续：医生能否安全给药至足以维持KRAS G12C关闭的剂量，且这是否能在多种癌症中转化为有意义的肿瘤控制？

研究如何开展

该试验纳入了195名成人，均为晚期且常常经过多线治疗的实体瘤患者，其肿瘤均携带KRAS G12C突变。患者包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌及若干罕见肿瘤类型，多数已接受过多种治疗。在研究的第一部分，测试了每天两次50至200毫克不等的奥洛莫拉西布剂量，以确定供后续试验使用的推荐剂量。在第二部分，按特定癌种分组的患者使用所选剂量，以更好地了解安全性和早期疗效信号，包括那些脑转移未治疗或已尝试过另一种KRAS G12C药物的患者。

研究者观察到的情况

在所有剂量水平上，奥洛莫拉西布总体耐受性良好。几乎所有患者都出现至少一种不良反应，但与治疗相关的问题通常为轻度，如低级别腹泻、恶心或乏力。仅有7%的患者出现更严重的与治疗相关不良事件，且无患者出现最严重、危及生命的等级。不少人因不良反应需要停止用药的案例很少，剂量下调也不常见，表明随剂量升高安全性并未明显恶化。基于药物在血液中的行为及其对靶点的覆盖程度，研究团队选择每天两次150毫克作为暴露与耐受性的最佳平衡剂量。

在评估肿瘤反应时，研究者发现奥洛莫拉西布在非结直肠肿瘤中的效果优于结直肠癌。在168例可评估肿瘤反应的患者中，肺癌及其他非结直肠肿瘤的患者更可能出现肿瘤缩小，并且无进展生存时间通常比结直肠癌患者更长。在14种不同肿瘤类型中都观察到活性信号。基于血液的检测——追踪循环肿瘤DNA片段的试验—经常显示KRAS G12C信号显著下降甚至消失，有时即便患者在标准影像学上未达到肿瘤缩小的标准也可见此类变化。重要的是，数名未经治疗的肺癌脑转移患者在影像学上显示脑病灶明显缩小。

即便在先前使用过KRAS药物后仍有益处

研究还关注了那些已接受过第一代KRAS G12C抑制剂治疗并因肿瘤进展或不能耐受副作用而停药的患者。在38例此类肺癌患者中，奥洛莫拉西布仍产生了可观的肿瘤缩小率和有意义的无进展期间。一些携带被认为会对早期KRAS G12C药物产生耐药性的基因改变的患者，在奥洛莫拉西布治疗下仍显示分子学及影像学改善。那些因毒性停用先前治疗的患者常能耐受奥洛莫拉西布，且未出现先前那种严重的肝损害或其他重大全身不良反应的复发。

这对患者可能意味着什么

总体而言，这项早期试验表明奥洛莫拉西布能够在多种晚期癌症中维持KRAS G12C开关处于关闭状态，同时引起的令人困扰的不良反应相对较少。其在非小细胞肺癌及其他非结直肠肿瘤中尤显有前景，且可能为那些肿瘤已接触过早期同类药物或发生脑转移的患者提供一种选择。结直肠癌仍更具挑战性，可能需要与其他治疗（如阻断EGFR通路的药物）联合使用。更大规模、随机化研究正在进行中，以评估奥洛莫拉西布，特别是与免疫治疗或化疗联合时，能否改善生存和生活质量，为曾被视为难以用药的一类癌症带来更可耐受的靶向方案。

引用: Murciano-Goroff, Y.R., Hollebecque, A., Heist, R.S. et al. Pan-tumor activity of olomorasib, a next-generation KRAS G12C inhibitor in KRAS G12C-mutant advanced solid tumors: a first-in-human study. Nat Commun 17, 3834 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69943-7

关键词: KRAS G12C, 奥洛莫拉西布, 靶向癌症治疗, 非小细胞肺癌, 实体瘤